Menu

Amish Hand Quilting for Custom Handcrafted Amish Quilts and affordable hand quilting services.

Efficacité limitée de l’amBisome amphotéricine B liposomale à dose élevée pour le traitement de la leishmaniose viscérale dans une population éthiopienne à prévalence élevée du VIH

Contexte En raison d’une mortalité inacceptable chez les antimoniés pentavalents, Médecins Sans Frontières a commencé à utiliser l’amphotéricine B liposomale pour les patients atteints de leishmaniose viscérale VL en Éthiopie gravement malades ou positifs au virus de l’immunodéficience humaine HIVMethods Nous avons utilisé des données cliniques de janvier à janvier pour comparer les résultats par statut VIH et épisode de LV primaire vs rechute et identifier les facteurs de risque d’échec thérapeutique chez les patients traités par AmBisome en monothérapie à une dose totale de mg / kg en doses alternées, une dose supérieure à celle recommandée par l’Organisation Mondiale de la Santé mg / kgRésultats Parmi les patients séronégatifs VIH graves,% avaient une guérison initiale et% sont décédés Parmi les patients VIH-positifs primaires, rechute VL,% avaient une guérison initiale,% sont morts, et% étaient des échecs parasitologiques AmBisome était moins efficace dans la rechute VIH-positive patients% de guérison initiale,% de mortalité,% d’échec parasitologique que dans le VL primaire VIH-positif atients% de guérison initiale,% de mortalité,% d’échec parasitologique Stibogluconate de sodium Le traitement de secours SSG a augmenté le taux de guérison global de tous les patients VIH-positifs de% à%, mais% des patients sont décédés, principalement en raison de la toxicité du SSG. AmBisome pour la LV est sûr et efficace chez les patients séronégatifs sévèrement malades et sûr mais moins efficace chez les patients séropositifs L’association d’AmBisome avec un autre médicament peut améliorer son efficacité chez les patients VIH-positifs. La SSG doit être évitée pour le traitement de la LV chez les séropositifs. patients positifs

Leishmaniose viscérale VL; Le kala-azar est une maladie parasitaire systémique causée par le complexe d’espèces Leishmania donovani Transmission, via des phlébotomes, est anthroponotique La LV est endémique dans de vastes zones de l’Afrique de l’Est, y compris les basses terres entre Humera et Metema dans le nord de l’Ethiopie. et traités à des patients atteints de LV tous les ans dans cette région puisque la population touchée par la LV comprend principalement des ouvriers agricoles migrants. Beaucoup de patients présentent une LV sévère avancée en raison des difficultés d’accès au traitement antimoisonnement pentavalent stibogluconate de sodium; La SSG, pilier du traitement VL en Afrique de l’Est, reste très efficace , mais la mortalité associée au traitement chez les patients VL infectés par le virus de l’immunodéficience humaine [,,] et les patients immunocompétents atteints de VL sévère est inacceptable. La plupart des études sur la co-infection VIH / LV sont originaires du sud de l’Europe et ne sont pas représentatives de la situation en Éthiopie où La co-infection VIH / VL en Afrique est caractérisée par une forte charge parasitaire, la dissémination de parasites vers des sites inhabituels, des taux de guérison initiaux et finaux plus faibles, une plus grande susceptibilité à la toxicité pentavalente, la résistance aux médicaments, des taux de mortalité plus élevés, et des taux de rechute très élevés [,,,] Des études en Europe, en Inde et au Brésil ont démontré que l’amphote liposomique ricine B AmBisome a une efficacité élevée et une faible toxicité chez les patients immunocompétents VL Il est également le médicament antileishmanien préféré chez les patients VIH-positifs, bien que les données soient plus limitées et proviennent principalement d’Europe L’OMS recommande une dose totale d’AmBisome de mg / kg pour traiter les enfants et adultes immunocompétents , mais nous avons rapporté que% des patients au Soudan ne répondaient pas au traitement à cette dose Nous avons attribué ce taux d’échec élevé à des charges parasitaires initiales élevées et à une immunosuppression due au VIH sous-jacent Nous avons spéculé que des doses plus élevées devraient être utilisées Des doses totales de – mg / kg ont été bien tolérées chez les patients VIH-positifs en Europe Ainsi, nous avons introduit AmBisome dans les programmes de MSF en Ethiopie en première ligne. traitement pour les patients atteints de LV avec immunocompétence VIH-positifs et gravement malades à une dose totale de mg / kg Dans cette analyse de cohorte rétrospective, nous évaluons l’efficacité de AmBisome à haute dose monothérapie et identifier les facteurs de risque d’échec du traitement

Méthodes

Conception de l’étude et population

Notre population étudiée comprenait des patients gravement malades et séropositifs atteints de LV diagnostiqués et traités dans le cadre d’un programme VIH / LV intégré dans les cliniques MSF à Humera occidental Tigray et Abdurafi nord Amhara dans le nord de l’Éthiopie de janvier à janvier. Notre analyse incluait tous les patients traités par AmBisome en monothérapie Les patients ayant reçu AmBisome en association avec un autre médicament antileishmanial, ou qui ont été passés de la SSG à l’AmBisome en raison d’une intolérance au SSG, ont été exclus.

Diagnostic de leishmaniose viscérale

Le diagnostic était conforme à la pratique standard de MSF La définition de cas de VL de l’OMS a été utilisée comme point de départ: antécédents de fièvre pour & gt; semaines, paludisme exclu, en combinaison avec l’émaciation, et splénomégalie ou lymphadénopathie Les patients dont la maladie répondait à cette définition de cas, et qui n’avaient aucun précédent traitement VL, ont été diagnostiqués sérologiquement soit par test de diagnostic rapide rK DiaMed-IT-Leish, DiaMed AG ou par titre ≥ ≥: test d’agglutination directe par leishmania DAT Royal Tropical Institute Patients avec un titre de DAT intermédiaire: -: a subi une aspiration splénique ou ganglionnaire, et VL a été confirmé parasitologiquement Patient avec un test suspecté VL mais négatif Les patients sévèrement atteints d’un test de RK négatif ont été aspirés sans délai. Les patients répondant à la définition de cas mais avec un traitement antérieur de LV suspectés de récidive ont été traités uniquement s’ils avaient une aspiration positive Un diagnostic clinique de rechute a été fait si l’aspiration splénique était contre-indiquée en raison d’un s palpable à peine pleen, grossesse, tendance hémorragique, anémie sévère, ictère ou état de collapsus

Test VIH et traitement

Deux tests de dépistage rapide du VIH ont été utilisés en parallèle. HIV-Determine, Abbott Diagnostics et Unigold, Trinity Biotech utilisant du sang veineux Tous les résultats positifs au VIH ont été confirmés par des tests répétés sur un patient. Les patients avec des résultats discordants ont été demandés de retester après des semaines et ont été considérés comme séronégatifs si les résultats des tests étaient encore discordants Les patients atteints de LV co-infectés par le VIH ont été suivis dans notre clinique pour le VIH / SIDA, incluant le diagnostic et le traitement des infections opportunistes La pneumonie à Pneumocystis jiroveci, le traitement antituberculeux, le soutien psychosocial, le refuge pour les sans-abri et l’alimentation thérapeutique Les patients atteints de LV séropositifs se sont vus offrir un traitement antirétroviral s’ils étaient bien motivés pour un traitement antirétroviral permanent et n’avaient pas abandonné la clinique de suivi.

Évaluation de la sévérité de la leishmaniose viscérale

La gravité de la LV a été évaluée par un système de notation combinant les scores de différents facteurs associés à un risque accru de décès, y compris la faiblesse générale, la vieillesse, un faible indice de masse corporelle et / ou de faibles taux d’hémoglobine.

Schémas de traitement de la leishmaniose viscérale

La VL non salivaire primaire a été traitée par SSG Albert David, Calcutta et International Dispensary Association mg / kg / jour par injection intramusculaire pendant des jours. Des patients VL sévèrement malades, des patients avec intolérance connue à la SSG, des patients avec rechute VL et des patients VL VIH-positifs ont été traités. avec AmBisome Gilead Sciences à la dose totale de mg / kg, divisée en perfusions de mg / kg tous les deux jours. Les patients atteints de LV primaire et récidive à l’échec du traitement par AmBisome ont reçu un traitement de secours avec des mg / kg / jour de SSG pendant plusieurs jours.

Résultats du traitement de la leishmaniose viscérale

Dans la première VL séronégative, la guérison initiale a été établie cliniquement en observant la résolution de la fièvre, la régression splénique, l’augmentation de l’hémoglobine et le gain de poids. Un test parasitologique de guérison par aspiration splénique a été réalisé chez des patients séropositifs et en rechute. Le traitement primaire de la LV était incertain Si un test de curatif n’a pas pu être effectué en raison de l’absence de ganglion ou de ganglion lymphatique palpable après le traitement, le traitement initial a été établi cliniquement. Les patients ont présenté un échec parasitaire après échec de la monothérapie par AmBisome. de la réponse clinique, sont décédés pendant le traitement, ont été en défaut de traitement ou ont été transférés dans un autre hôpital en raison de complications de traitement

Entrée de données et analyse statistique

Les données ont été extraites de dossiers médicaux et saisies dans une feuille de calcul Microsoft Excel. Caractéristiques des groupes séropositifs vs séronégatifs; Les tests de Student ont été comparés en utilisant le test exact de Fisher pour les variables catégorielles et le test de Student pour les variables continues. Le logiciel Epi Info, révision, Centers for Disease Control et Prevention a été utilisé pour identifier les facteurs de risque de défaillance parasitologique. StataCorp

Approbation éthique

Les données ont été collectées dans le cadre des soins de routine des patients. Aucune étude supplémentaire n’a été réalisée autre que celles indiquées pour la prise en charge médicale. L’étude a été soumise à un examen éthique conformément aux procédures MSF pour les données programmatiques de routine.

RÉSULTATS

Les patients

Entre janvier et janvier, les patients de Humera, à Abdurafi, ont été traités avec AmBisome Figure Quarante-neuf patients ayant commencé un traitement SSG mais ayant été transférés vers AmBisome en raison d’une toxicité SSG ont été exclus de notre analyse, de même que les patients avec un statut VIH inconnu. patients inclus dans notre analyse,% testés séronégatifs,% séropositifs Parmi les patients séronégatifs,% étaient des patients atteints d’une LV grave et étaient des patients récidivants. Parmi les patients séropositifs,% avaient une LV primaire et% avaient une récidive VL

Au total,% des patients atteints de LV ont été diagnostiqués par le test sérologique rK et / ou DAT et% par aspiration splénique, et% patients ont reçu un diagnostic sérologique cliniquement négatif, mais une forte suspicion clinique de VL et de VL. Quatre-vingt-neuf patients ont reçu un diagnostic de récidive de la première récidive, deuxième ou plus tard, dont% ont été confirmés parasitologiquement par aspiration splénique,% ont été diagnostiqués cliniquement parce que l’aspiration était contre-indiquée et% étaient séropositifs. aucune différence dans cette proportion selon le statut VIH Tableau ou épisode VL Tableau Deux patients étaient enceintes VL primaire VIH-négatif, VL rechute VIH-positif; Les patients séropositifs étaient plus âgés, plus malnutris et moins anémiques que les patients séronégatifs. La prévalence de la co-infection tuberculeuse était plus élevée chez les patients séropositifs que chez les patients séropositifs. % De patients séronégatifs La jaunisse était plus fréquente chez les patients séronégatifs que chez les patients séropositifs. La rechute était plus fréquente chez les patients séropositifs que chez les patients séronégatifs% Parmi les patients séropositifs, les patients ayant rechuté présentaient des rates plus grandes et étaient plus malnutris par rapport aux patients primaires VL Table

Tableau Caractéristiques du patient selon le statut sérologique VIH négatif n = VIH positif n = plage médiane Portée médiane Valeur P Âge y – – & lt; Taille de la rate cm – – Hb g / dL – – IMC kg / m – – Non% Non% P valeurb Sexe mâle Co-infection tuberculeuse & lt; Jaunisse & lt; & lt; VL rechute & lt; VIH négatif n = VIH positif n = plage médiane Portée médiane P valuea Âge y – – & lt; Taille de la rate cm – – Hb g / dL – – IMC kg / m – – Non% Non% P valeurb Sexe mâle Co-infection tuberculeuse & lt; Jaunisse & lt; & lt; VL rechute & lt; Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; Hb, hémoglobine; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; Tuberculose, tuberculose; VL, leishmaniasisa viscéralStudent test t comparant les valeurs moyennesbFisher test exactView Large

Tableau Caractéristiques des patients séropositifs selon la leishmaniose viscérale Episode VL primaire n = rechute VL n = plage médiane Portée médiane P valuea Âge y – – Taille de la rate cm – – Hb g / dL – – IMC kg / m – – Non% Non % P valeurb Sexe masculin Co-infection tuberculeuse Jaunisse Primaire VL n = Rechute VL n = Plage médiane Portée médiane P valuea Age y – – Taille rate cm – – Hb g / dL – – IMC kg / m – – Non% Non% P valueb Sexe co-infection tuberculose mâle Jaundice Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; Hb, hémoglobine; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; Tuberculose, tuberculose; VL, viscéral leishmaniasisaStudent t test variables continuesbFisher test exact variables binairesView Large

Résultats du traitement

La dose totale d’AmBisome reçue par les patients ayant terminé le traitement variait de mg / kg à mg / kg médiane mg / kg Deux patients ont reçu au lieu de doses Un test d’aspiration a été réalisé chez% des patients VIH-positifs primaires et de% Patients ayant rechuté VL Raisons pour ne pas avoir réalisé un test de guérison: absence de rate palpable n =, absence de consentement au test de guérison n =, et aspiration splénique contreindiquée n = Dix-neuf patients sont décédés pendant le traitement AmBisome Les causes les plus fréquentes de décès étaient septicémie %, insuffisance cardiaque congestive%, et saignement% La guérison initiale était de% chez les patients séronégatifs contre% chez les patients séropositifs pour le VIH P & lt; , principalement en raison d’échecs parasitologiques% chez les patients VIH-négatifs vs% chez les patients séropositifs; P & lt; ; Tableau Il n’y avait pas de différence de mortalité selon le statut sérologique VIH chez les patients séronégatifs versus les patients séropositifs pour le VIH; P =

Tableau Traitement initial Résultat par statut sérologique VIH négatif n = VIH positif n = Non% Non% P valuea Cure initiale & lt; Décès Échec parasitologique Défaut / transfert VIH négatif n = VIH positif n = Non% Non% P valuea Cure initiale & lt; Mort Parasitological failure Par défaut / transfert Abréviation: VIH, virus de l’immunodéficience humaine test exact de FischerView LargeAmBisome était beaucoup moins efficace chez les patients VIH-positifs que chez les patients VIH-positifs, avec des taux de guérison initiaux de% versus%, respectivement P & lt; Tableau Les échecs parasitologiques étaient% versus% P & lt; , mais il n’y avait pas de différence de mortalité% vs%; P = Les échecs parasitologiques chez les patients ayant de multiples rechutes étaient de% versus% de patients admis pour une première rechute.

Tableau Résultats initiaux du traitement chez les patients séropositifs pour le VIH par leishmaniose viscérale Episode VL primaire n = rechute VL n = non% non% P valuea Cure initiale & lt; Défaillance parasitaire de la mort & lt; Par défaut / transfert Primaire VL n = Rechute VL n = Non% Non% P valuea Cure initiale & lt; Défaillance parasitaire de la mort & lt; Par défaut / transfert Abréviations: VIH, virus de l’immunodéficience humaine; VL, leishmaniasisa viscéralFichier exact de testVoir GrandLe médicament utilisé pour le traitement antérieur était connu en% des patients VIH-positifs rechute de VL Parmi ceux-ci,% avaient déjà été exposés à AmBisome ou amphotéricine B L’exposition précédente à l’amBisome ou à l’amphotéricine B était P = L’intervalle médian entre les épisodes de LV chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par AmBisome n = était mois mois, – mois, significativement plus court que la gamme mois médian, – mois en les patients qui avaient reçu la SSG n =; P & lt; Les facteurs de risque indépendants de l’échec parasitologique chez les patients VIH-positifs étaient un diagnostic de récidive VL versus rapport de probabilité VL primaire [OR] =; % intervalle de confiance [CI], -; P = et taille plus grande de la rate à l’admission OR =; % CI, -; P =; Tableau L’âge, l’indice de masse corporelle, l’hémoglobine et l’infection tuberculeuse n’étaient pas associés à une insuffisance parasitologique chez les patients VIH-positifs.

Tableau Analyse de régression logistique multivariée des facteurs de risque d’échec parasitologique chez les patients atteints de leishmaniose viscérale séropositive n = Facteurs de risque Pas de parasites n = Parasites n = OR% CIb P valeur Age y – IMC kg / m – Hb g / dL – , – – TB% – VL rechute vs VL primaire,% – Facteur de risque Pas de parasites n = Parasites n = OR% CIb P valeur Age y – IMC kg / m – Hb g / dL – Taille de la rate, – – TB% – VL rechute vs VL primaire,% – Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; CI, intervalle de confiance; Hb, hémoglobine; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; OU, odds ratio; Tuberculose, tuberculose; VL, leishmaniasisa viscéralMean SD sauf indication contrairebAjusté pour toutes les variables dans tableView Large

Traitement de sauvetage

Parmi les patients séropositifs présentant un échec parasitologique après une monothérapie par AmBisome,% ont reçu un traitement de secours SSG et ont été retirés avec AmBisome en raison d’une intolérance aux SSG.% Des patients ont été guéris parasitologiquement,% sont morts, ont manqué ou ont été transférés Le traitement SSG a échoué le traitement parasitologique Des patients retraités avec AmBisome, ont eu un test négatif de guérison, ont été transférés et ont échoué parasitologiquement. Le traitement de secours a augmenté le taux de guérison global chez les patients séropositifs à% de, sans différence entre la VL primaire et la rechute. patients% vs%; P =

Traitement du VIH

Parmi les patients séropositifs, le statut ART était connu pour les patients: auparavant traités par antirétroviraux, initiés sous ARV après l’admission VL et non sous ART avant ou après admission, les numérations cellulaires CD à l’admission pour le traitement de la LV étaient disponibles pour les patients, qui% avait un compte de CD de & lt; cellules / uL, et% & lt; cellules / uL Le nombre moyen de CD SD était de cellules / uL Il n’y avait pas de différence dans le nombre moyen de CD entre les patients sous ART par rapport à ceux qui ne sont pas sous ARV par rapport aux cellules / uL; P =, entre les patients présentant une récidive primaire et une récidive VL vs cellules / uL; P =, ou entre patients avec un traitement initial versus échec parasitologique vs cellules / uL; P = Au total,% des patients sous traitement antirétroviral avant l’admission pour la LV avaient un nombre de cellules CD de & lt; cellules / uL

DISCUSSION

L rechute% guérison initiale,% échec parasitologique Les taux de guérison initiaux chez les patients VIH-positifs traités en Europe avec des doses totales similaires d’AmBisome sont% -% , même si le nombre de CD chez nos patients était similaire ou supérieur ces groupes ne sont pas directement comparables, la suggestion que L donovani en Afrique de l’Est pourrait être intrinsèquement moins sensible à l’amphotéricine B est étayée par des observations de la région du Soudan Nos données confirment que la SSG est inacceptable chez les patients VIH-positifs. Nous avons montré que la mortalité lors du traitement SSG était de% chez les patients séropositifs versus% chez les patients séronégatifs VIH et% chez les patients VIH-positifs traités par miltefosine Dans notre étude, le traitement de secours des patients séropositifs avec L’échec du traitement par AmBisome a augmenté le taux de guérison global de% à%, mais la mortalité chez les patients retraités avec SSG était élevée, souvent en raison de la toxicité du SSG. Le traitement par AmBisome a entraîné une guérison parasitologique Par conséquent, les patients ayant une réduction significative de la charge parasitaire, p maladie de crohn. ex., grade ≥ log dans l’aspiration splénique, peuvent être considérés comme des répondeurs lents pouvant répondre à des doses plus élevées d’AmBisome. Les patients présentant une réponse parasitologique inadéquate doivent être traités avec de la mycéline. un dernier recours, de préférence en combinaison, en supposant qu’une combinaison de médicaments ayant des modes d’action différents peut être plus efficace qu’un traitement médicamenteux unique. La clairance parasitologique à la fin du traitement n’est pas un facteur prédictif d’absence de rechute [,,] la réponse n’indique pas nécessairement une clairance parasitologique Des essais de SSG au Soudan et de paromomycine en Inde ont montré que les rares parasites à la fin du traitement chez les patients séronégatifs disparaissent spontanément avant que la rate ne soit réanimée un mois plus tard. rapporté précédemment que l’échec parasitologique initial chez les patients VIH-positifs VL était invariablement suivi Les travailleurs agricoles migrants de notre étude peuvent éprouver des difficultés à réitérer leur traitement, de sorte que la guérison parasitologique initiale est cruciale. Notre constatation que la taille de la rate à l’admission est un facteur de risque d’échec parasitologique concorde avec les résultats de notre étude La splénomégalie à l’admission peut indiquer la gravité de la maladie, la charge parasitaire et le degré d’immunosuppression. La prévalence de la triple co-infection VL, VIH et tuberculose chez les patients VIH-positifs dans le sud du Soudan a montré que la splénomégalie était un facteur de risque de récidive. Cependant, notre modèle de régression indiquait que la tuberculose n’était pas un facteur de risque indépendant d’échec parasitologique chez les patients VIH-positifs, même si la LV est considérée comme une condition point d’entrée pour commencer le TAR indépendamment du nombre de cellules CD, une proportion significative de patients séropositifs dans notre En effet, de nombreux patients de cette population migrante à prédominance masculine ne remplissaient pas les critères pour commencer une thérapie antirétrovirale pour commencer et adhérer à un traitement antirétroviral permanent et / ou participer à des cliniques de suivi. En Europe, ART a réduit l’incidence de la LV , les intervalles prolongés entre les rechutes, les taux de rechute réduits [, -] et l’amélioration de la survie Une étude en Éthiopie a démontré que le TAR réduisait le risque de rechute de VL. ART ne garantit pas une reconstitution adéquate du nombre de cellules CD chez les patients infectés par L donovani, car% des patients qui avaient commencé un TAR avant l’admission pour la LV avaient un nombre de cellules CD & lt; Il est probable que les parasites persistants de Leishmania maintiennent le patient dans un état d’immunosuppression, et l’incapacité à regagner l’immunité cellulaire entraîne une recrudescence des parasites et des rechutes. Nous pouvons avoir sous-estimé les taux d’échec parasitologique malgré une bonne réponse clinique au traitement. Les patients séropositifs et% de patients en rechute n’ont pas eu de test parasitologique de guérison. Notre observation que le début de la rechute chez les patients séropositifs s’est produite beaucoup plus tôt après le traitement AmBisome qu’après le traitement SSG peut avoir été biaisé. auraient été des survivants de la période précédant l’introduction d’AmBisome. Les taux élevés d’échec thérapeutique indiquent que la polythérapie, plutôt que la monothérapie par AmBisome, devrait être utilisée pour traiter la LV chez les patients séropositifs. Les associations d’AmBisome avec des médicaments plus sûrs comme la paromomycine, la miltéfosine évalué pour contourner la toxicité des antimonials Bien que AmBisome-r Des parasites résistants n’ont pas encore été mis en évidence chez des patients co-infectés par le VIH et Leishmania infantum après traitement répété ou prophylaxie , nous craignons que l’efficacité déjà insuffisante d’AmBisome puisse être érodée par l’émergence de souches de Leishmania pharmacorésistantes.

Remarques

Remerciements

Nous remercions et remercions le Bureau Régional de Santé de Tigray, le Bureau Régional de Santé d’Amhara, l’Hôpital Kahsay Abera Humera et le Centre de Santé Abdurafi.

Aide financière

Ce travail a été soutenu par Médecins Sans Frontières-Hollande

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués