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La niacine chez les personnes infectées par le VIH présentant une hyperlipidémie recevant un traitement antirétroviral puissant

Contexte La thérapie à libération prolongée de niacine, qui a été associée à une tolérance réduite au glucose chez les personnes séronégatives au virus de l’immunodéficience humaine, n’a pas été évaluée chez la population infectée par le VIH.

Méthodes Cet essai ouvert et prospectif a évalué l’innocuité et l’efficacité du traitement par ER-niacine contre la dyslipidémie associée à la thérapie antirétrovirale. Quatorze personnes ont reçu ER-niacine à des doses maximales de mg par jour pendant des semainesRésultats Réductions significatives des taux sériques de triglycérides P =, cholestérol total P =, et le cholestérol non-HDL P = ont été observés après une thérapie ER-niacine Sept des sujets étaient intolérants au glucose après un traitement ER-niacine; Les valeurs pour le modèle d’homéostasie de l’indice de résistance à l’insuline ont augmenté de façon significative sans augmentation concomitante des indices globaux de disposition de glucose. Les valeurs pour le modèle d’homéostasie de l’index de résistance à l’insuline ont augmenté de manière significative. La dyslipidémie associée à la thérapie antirétrovirale nécessite une évaluation plus approfondie, mais les résultats de cette étude pilote indiquent qu’elle est sûre et tolérée et offre une option de traitement valable. L’introduction du HAART a entraîné des réductions significatives de la morbidité et de la mortalité. , l’utilisation de HAART a également été associée à des effets indésirables importants, y compris la dyslipidémie et la résistance à l’insuline , qui sont des facteurs de risque connus de développement de la maladie athéroscléreuse dans la population générale. population infectée, il y a des prélèvements La dyslipidémie a été décrite en association avec le traitement antirétroviral et le VIH lui-même, mais elle est plus fréquente et plus sévère lorsqu’elle survient en association avec la multithérapie antirétrovirale. Les options actuelles pour le traitement de la dyslipidémie associée à la thérapie antirétrovirale sont limitées par les interactions médicamenteuses et une faible efficacité Le principal avantage de la niacine par rapport aux autres agents diminuant les lipides est l’effet bénéfique les taux de toutes les fractions de lipoprotéines, y compris le cholestérol à lipoprotéines de haute densité HDL-c, le cholestérol à lipoprotéines de basse densité LDL-c, les triglycérides et les lipoprotéines-a,, cependant, l’utilisation de la effets, y compris les bouffées vasomotrices et la résistance potentielle à l’insuline Une nouvelle formulation uniquotidienne de ER niacine Niasp à libération prolongée un; Kos Pharmaceuticals a démontré un profil d’innocuité hépatique favorable et une incidence réduite des bouffées vasomotrices chez la population séronégative Bien que la niacine ne soit pas un nouveau médicament, l’ER-niacine peut être une nouvelle option utile pour le traitement antirétroviral associé. dyslipidémie en raison de sa capacité à augmenter les taux de HDL-c et de triglycérides Nous avons mené une étude pilote prospective sur le traitement par ER-niacine chez les personnes infectées par le VIH et présentant une dyslipidémie importante. Notre objectif était d’évaluer son potentiel thérapeutique, sa tolérabilité et son profil , en mettant l’accent sur la résistance à l’insuline, car plusieurs études dans la population séronégative pour le VIH ont rapporté une tolérance réduite au glucose en association avec la thérapie à la niacine

Méthodes

Patients La population étudiée comprenait des personnes infectées par le VIH recrutées à l’Unité des essais cliniques du SIDA et à la Clinique ambulatoire des maladies infectieuses de la Faculté de Médecine de l’Université de Washington St Louis, MO de juillet à mai. Quatorze personnes infectées par le VIH ont une dyslipidémie Le Comité d’études humaines du Washington University Medical Center a approuvé l’étude. Tous les patients ont donné leur consentement éclairé par écrit. Les critères d’inclusion étaient les suivants: âge et gt. ; ans, séropositivité au VIH, traitement antirétroviral pendant au moins des mois avec un régime stable pendant au moins des semaines avant l’entrée dans l’étude, et volonté d’adhérer à un programme national d’études sur le cholestérol NCEP Étape 1 Les patients étaient exclus s’ils avaient des antécédents de toxicité la niacine; le diagnostic du diabète sucré, de la goutte ou de l’ulcère peptique; ou recevaient actuellement un traitement pour des infections opportunistes ou des tumeurs malignes Nous avons également exclu les sujets ayant des antécédents de cirrhose, de toxicomanie ou de grossesse ou ayant peu envie de pratiquer la contraception. Conception de l’étude Les sujets ont été suivis pendant un total de semaines: une semaine Au moment de l’inscription, c’est-à-dire des semaines avant l’analyse de base des lipides et du cholestérol, tous les patients éligibles recevaient des conseils concernant un régime NCEP Étape I Renforcement des conseils diététiques par un diététicien enregistré ou une infirmière d’étude à toutes les visites d’étude Le traitement avec tous les hypolipidémiants a été interrompu pendant au moins des semaines avant l’analyse de base des lipides et du cholestérol.

Figure Vue largeTélécharger Diapositive Diagramme des interventions dans une étude sur la niacine à libération prolongée Niaspan; Kos Pharmaceuticals pour le traitement de la dyslipidémie chez les sujets infectés par le VIH D / c, arrêt du traitement; Régime de NCEP, programme national d’éducation de cholestérol NCEP Étape I régime; OGTT, -h, test de tolérance au glucose oral-temps-pointFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme des interventions dans une étude sur la niacine à libération prolongée Niaspan; Kos Pharmaceuticals pour le traitement de la dyslipidémie chez les sujets infectés par le VIH D / c, arrêt du traitement; Régime de NCEP, programme national d’éducation de cholestérol NCEP Étape I régime; OGTT, test de tolérance au glucose par voie orale -h, -time-timeNiacin a été initié à la posologie de mg par jour à la semaine. La dose a été augmentée à mg par jour après des semaines de thérapie et ensuite augmentée par mg toutes les semaines, jusqu’à un maximum de mg par jour, dans le but d’atteindre les valeurs de triglycérides de & lt; mg / dL ou NCEP cibles pour LDL-c Les participants ont été invités à prendre mg d’aspirine min avant l’ingestion de chaque dose de niacine, au besoin, pour la prophylaxie contre les bouffées cutanées après des semaines de traitement, ER-niacin thérapie a été interrompue. ont été observés pendant encore une semaine alors qu’ils ne recevaient pas de traitement ER-niacine. Un profil lipidique à jeun, un panel métabolique complet et le taux d’acide urique, le nombre de cellules CD et la charge VIH ont été déterminés aux semaines,,,,, et Roche DiagnosticsA -h, test de tolérance au glucose par voie orale au moment de l’administration L’OGTT a été réalisée au départ et après des semaines de traitement par ER-niacine, c’est-à-dire aux semaines d’étude. et Après un test de glucose-Dexicola; Fisher HealthCare, les valeurs de sensibilité à l’insuline et les paramètres de sécrétion proviennent des niveaux de glucose, d’insuline et de peptide C mesurés au cours de l’OGTT. L’OGTT évalue adéquatement la fonction des cellules β et la sensibilité à l’insuline et une classification clinique Les indices de sécrétion d’insuline ont été calculés comme décrit ailleurs en utilisant le modèle minimal de sécrétion et de cinétique de C-peptide. Un indice global de sécrétion d’insuline a été calculé , qui est basé sur le sensibilité des cellules β au glucose Elle représente l’augmentation moyenne de la valeur de la sécrétion d’insuline supérieure à la valeur basale, exprimée en fonction du niveau moyen de stimulus du glucose; ses composantes sont le rapport entre le niveau basal de sécrétion d’insuline et le niveau basal de glucose, soit la sensibilité des cellules β et le niveau de sécrétion d’insuline enregistré pendant l’OGTT. Le modèle minimal d’élimination du glucose a été appliqué aux concentrations de glucose et d’insuline l’OGTT, et une estimation de la sensibilité à l’insuline SI a été dérivée pour chaque sujet Pour normaliser la sécrétion d’insuline à l’amplitude de sensibilité à l’insuline, l’indice de disposition a été calculé comme SI × Φ, où Φ est la sensibilité des cellules β au glucose. Les concentrations d’insuline ont été déterminées à l’aide d’un radioimmunodosage à double anticorps et les concentrations de C-peptide et de glucagon ont été déterminées par radio-immunodosage. Centre de recherche et de formation sur le diabète Radioimmunoassay Core Laboratory, Washington University School de médecine, St Louis, MO Pendant l’OGTT, glucose conc Les données lipidiques et glycémiques déterminées au départ, c.-à-d. la semaine d’étude, ont été comparées aux valeurs déterminées après des semaines de traitement ER-niacine, c.-à-d. semaine d’étude au moyen du test de Wilcoxon. a été analysé à l’aide du logiciel SPSS, version pour Windows SPSS / Systat Les valeurs médianes ± SEM sont rapportées P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif

Résultats

Caractéristiques de base des patients Un total de patients ont été inclus Tous les hommes étaient des hommes, et tous sauf un était un tableau blanc Le nombre médian de CD était de cellules / mm; des sujets avaient des charges d’ARN du VIH de & lt; Copies / mL Huit recevaient des schémas antirétroviraux à base d’inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques et prenaient des régimes à base d’inhibiteurs de protéase Selon les critères de l’American Diabetic Association ,% des patients étaient intolérants au glucose. ; de ceux-ci prenaient un traitement combiné avec des fibrates. La majorité des patients étaient des fumeurs actuels ou anciens. La moitié des sujets avaient des antécédents familiaux ou personnels de maladie cardiovasculaire.

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des sujets infectés par le VIH atteints de dyslipidémie dans une étude sur la thérapie à la niacine à libération prolongéeTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des sujets infectés par le VIH atteints de dyslipidémie dans une étude sur le traitement prolongé à la niacineTolérabilité et effets indésirables % patients ont terminé l’étude Deux patients ont arrêté prématurément la thérapie ER-niacine: patient hospitalisé pour exacerbation d’une insuffisance cardiaque préexistante et patient hospitalisé pour pneumonie La posologie ER-niacine a été ajustée en mg par jour pour tous les sujets ayant terminé l’essai Bien que% des sujets aient signalé des effets indésirables sporadiques liés à la niacine, c.-à-d. Des bouffées vasomotrices, des démangeaisons ou des maux de tête, ils ont décrit une amélioration entre les semaines et la niacine. Aucun des patients n’a demandé l’arrêt du traitement. étudier la plupart des effets indésirables Les effets ont été bien contrôlés avec l’aspirine mg une fois par jour Aucun profil n’a pu être distingué en ce qui concerne la prédisposition aux effets indésirables dans cette petite étude Aucun symptôme de myopathie n’a été signalé Il n’y avait pas d’augmentation des taux moyens de transaminases au cours de l’étude. Aucune élévation significative des transaminases de plus de deux fois la limite supérieure de la normale chez les participants Il n’y avait pas non plus de changements significatifs du niveau d’acide urique, du nombre de cellules CD ou de la charge virale Aucun sujet n’a changé de traitement antirétroviral au cours de l’étude. , les sujets avaient hypertriglycéridémie médiane niveau de triglycérides, mg / dL; gamme, – table mg / dL Tous les sujets avaient des niveaux de triglycérides à jeun de & gt; mg / dL Le niveau de cholestérol total médian était mg / dL gamme, – mg / dL Les niveaux de LDL-c étaient seulement modérément élevés médiane, mg / dL Seuls les sujets avaient des niveaux de base LDL-c de & gt; mg / dL niveaux de cholestérol non-HDL étaient & gt; mg / dL en% des patients médiane, mg / dL

Tableau View largeTélécharger les valeursMedian moyennes et moyennes à jeun pour les fractions de lipoprotéines avant, pendant et après des semaines de traitement prolongé à la niacine dans une cohorte de sujets infectés par le VIH avec dyslipidémieTable View largeTélécharger les valeurs moyennes et moyennes à jeun des fractions lipoprotéiques avant, pendant et après semaines de traitement à la niacine à libération prolongée dans une cohorte de sujets infectés par le VIH présentant une dyslipidémie. Après des semaines de traitement par niacine, les taux médians de triglycérides ont diminué de% P & lt; , et le taux de cholestérol total médian a diminué de% P & lt; Aucun changement significatif n’a été observé dans les valeurs LDL-c et HDL-c. Cependant, le taux médian de cholestérol non-HDL a diminué de% depuis une médiane de mg / dL jusqu’à une médiane de mg / dL; P & lt; Après la fin du traitement, seulement% des sujets avaient des niveaux de cholestérol non-HDL de ⩾ mg / dL Chez les sujets qui recevaient des agents hypolipidémiants avant l’inscription à cet essai, le traitement ER-niacine pendant des semaines abaissait les triglycérides et les non-HDL taux de cholestérol à des valeurs similaires à celles atteintes avec les agents hypolipidémiants utilisés précédemment

Figure Vue largeTélécharger Diapositive cholestérol lipoprotéine haute densité non HDL-c et les triglycérides avant ER-niacine à libération prolongée, c’est-à-dire au départ [BL] et après ER-niacine chez les sujets infectés par le VIH et dyslipidémiques. ; les valeurs de dose sont la dose par jour Toutes les valeurs disponibles sont affichées Les valeurs de P ont été calculées avec le test de rang signé Wilcoxon; P & lt; Valeurs HDL-c et triglycérides avant traitement par ER niacine à libération prolongée, soit au départ [BL] et après ER-niacine chez des sujets infectés par le VIH avec dyslipidémie. étudier la semaine; les valeurs de dose sont la dose par jour Toutes les valeurs disponibles sont affichées Les valeurs de P ont été calculées avec le test de rang signé Wilcoxon; P & lt; La sensibilité au glucose et la sensibilité à l’insuline ont été évaluées avant et après la thérapie ER-niacine dans le tableau des sujets. En plus des sujets qui ont interrompu prématurément le traitement par ER-niacine, le sujet n’a pas subi d’OGTT après plusieurs semaines de traitement. Après des semaines de traitement par ER-niacine,% des sujets étaient intolérants au glucose Pour les sujets, c’était une nouvelle découverte Aucun des sujets n’a développé de diabète déclaré

Tableau View largeTélécharger la diapositive -h les valeurs de concentration de glucose d’un test de tolérance au glucose par voie orale avant et après la thérapie à libération prolongée niacine dans une cohorte de sujets infectés par le VIH avec dyslipidémieTable View largeTélécharger la diapositive -h les valeurs de concentration en glucose d’un test de tolérance au glucose par voie orale avant et après traitement à la niacine à libération prolongée dans une cohorte de sujets infectés par le VIH présentant une dyslipidémie La sensibilité globale à l’insuline calculée, c’est-à-dire l’indice minimal des données de l’ensemble de l’HGPO n’a pas été significativement réduite après des semaines de traitement par niacine. La sensibilité des cellules au taux basal de glucose et au taux de sécrétion d’insuline basale a été significativement augmentée. En conséquence, l’indice d’élimination était inchangé. Sur la base du modèle d’homéostasie de résistance à l’insuline HOMA-IR , nous avons observé une sensibilité à l’insuline à jeun. était significativement réduite après le traitement ER-niacine

Tableau View largeTélécharger la diapositive Valeurs de sensibilité et de sécrétion de l’insuline pour les sujets infectés par le VIH ayant une dyslipidémie et ayant eu des tests de tolérance au glucose avant et après la thérapie à la niacine à libération prolongéeTable View largeTélécharger la diapositiveDésensibilité à l’insuline et sécrétion pour les sujets infectés par le VIH. avaient des tests de tolérance au glucose -h, -temps-point avant et après un traitement par niacine à libération prolongée Les sujets recevant des traitements antirétroviraux à base d’inhibiteurs de protéase avaient tendance à avoir des valeurs HOMA-IR plus élevées au départ, comparativement aux sujets ne recevant pas d’inhibiteurs. persistant après des semaines de traitement par ER-niacine: les valeurs HOMA-IR ont empiré à un degré similaire dans les deux groupes

Discussion

une augmentation du taux de sécrétion basale d’insuline causée par l’augmentation de la sensibilité des cellules β à des taux de glucose basaux stables, qui ne s’accompagnait pas d’une augmentation significative de la glycémie dépression. Ces résultats impliquent que la thérapie à la niacine induit une résistance à l’insuline basale. Cela était cohérent avec l’augmentation significative observée des valeurs HOMA-IR à jeun qui était principalement due à une augmentation de la concentration d’insuline à jeun. Environ un tiers de nos patients prenaient des inhibiteurs de protéase. Leurs valeurs pour les paramètres de sensibilité à l’insuline Bien que nos résultats concordent avec les résultats antérieurs en ce qui concerne la résistance à l’insuline induite par la niacine chez les sujets séronégatifs, ces effets n’ont pas conduit à un traitement franche de l’insulino-induit. diabète au cours de la semaine de thérapieA D’autre part, notre étude a montré que l’ER-niacine n’entraînait pas de limites limitatives à l’utilisation généralisée de la niacine traditionnelle à libération immédiate, contrairement aux études sur les populations VIH-négatives . Chez nos participants à l’étude lorsqu’ils prenaient du mg d’aspirine Flushing n’entraînait pas l’arrêt du traitement par ER-niacine chez aucun des patients Aucun des sujets de cette petite étude pilote n’a développé d’élévation significative des taux de transaminases ou de myopathie. Nos résultats indiquent que ER-niacin peut être un traitement hypolipidémiant pour les personnes infectées par le VIH avec une tolérance normale au glucose La thérapie ER-niacine a significativement réduit les taux sériques de triglycérides, de cholestérol non-HDL et de cholestérol total Contrairement aux études antérieures chez les individus séronégatifs pour le VIH, notre étude a pas de changement significatif des taux de LDL-c et de HDL-c après la thérapie à la niacine. Cependant, les valeurs des deux Ldly anormale au départ et la dose maximale de ER-niacine mg par jour n’a été prise que pendant des semaines. Des augmentations continues du taux de HDL-c ont été observées après des semaines de traitement par niacine à pleine dose mg / dL chez des sujets séronégatifs pour le VIH. Cependant, les changements de profil lipidique qui ont été observés pendant le traitement par ER-niacine, c.-à-d. les semaines d’étude, étaient supérieurs aux changements que l’on pourrait attendre d’une seule intervention diététique. En outre, les valeurs du cholestérol total, des triglycérides et du cholestérol non HDL ont augmenté de façon significative après l’arrêt du traitement par ER-niacine, c’est-à-dire pendant les semaines d’étude, malgré un suivi diététique continu. Par conséquent, nous sommes confiants que les changements de profil lipidique observés au cours des semaines d’étude – reflètent principalement les actions de la niacine Bien que peu de toxicité de la thérapie ER-niacine a été ob Le fait que la population de l’étude était exclusivement masculine peut limiter la généralisabilité des résultats de l’étude, étant donné que les différences entre les sexes en ce qui concerne la dyslipidémie liée au VIH sont limitées. Cette petite étude pilote ouverte a évalué si l’ER-niacine pouvait être une option efficace pour le traitement de la dyslipidémie associée à la thérapie antirétrovirale. Les options actuellement disponibles pour le traitement sont limitées par les interactions médicamenteuses et la faible efficacité Un essai comparant Le fénofibrate et la pravastatine pour le traitement des élévations liées aux HAART des taux de LDL-c et de triglycérides n’ont pas réduit les taux de lipides aux niveaux recommandés par le NCEP avec la monothérapie chez la plupart des sujets Bien que les statines et les fibrates aient été utilisés pour traiter les antirétroviraux hyperlipidémie associée , la monothérapie avec ces agents couramment utilisés peut ne pas être efficace. Les fibrates et les statines sont limités par des préoccupations concernant la toxicité du muscle squelettique dans une population déjà exposée à un risque élevé de myopathie. L’objectif de cette étude pilote était d’examiner la tolérabilité et l’efficacité du traitement ER-niacine chez les personnes atteintes de dyslipidémie liée au VIH. Elle a été bien tolérée chez nos sujets et devrait être évaluée dans des essais contrôlés par placebo de plus grande envergure pouvant définir son rôle en tant qu’agent thérapeutique de la dyslipidémie associée à la thérapie antirétrovirale. L’utilisation de ER-niacine chez les patients intolérants au glucose , mais nos résultats indiquent que la thérapie ER-niacine peut être une option utile pour le traitement hypolipidémiant de la population infectée par le VIH, en bithérapie ou en monothérapie. En raison de son manque d’interaction avec le métabolisme hépatique, l’ER-niacine pourrait être prometteuse. agent pour combinaison hypolipémiante Les résultats de notre étude justifient une étude plus vaste et plus approfondie de l’utilisation de cet agent dans la prise en charge du VIH-r. dyslipidémie exaltée

Remerciements

Nous remercions tous les patients qui ont participé à l’essai et toutes les infirmières de l’Unité des essais cliniques du SIDA de l’Université de Washington à St Louis, Missouri. Nous remercions Chiara Dalla Man et Claudio Cobelli de l’Université de Padoue pour la modélisation des données de l’OGTT. Cette étude a été financée en partie par le Centre de recherche clinique générale de l’Université de Washington, AI, AI DK et RR et la Campbell Foundation PT est lauréate du prix Glaxo SmithKline Development Partners Junior KEM a été soutenu par l’Institut national des allergies et Subventions de formation aux maladies infectieuses T-AI KEY et SC ont été soutenues par les subventions des National Institutes of Health DK-, DK- et DK- |

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