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Progrès dans l’élaboration des critères d’évaluation des essais cliniques d’homologation des pneumonies bactériennes acquises dans la communauté et des infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées: mise à jour du Consortium des bio

Critères d’efficacité pour les précédents essais d’homologation des antimicrobiens pour les infections bactériennes cutanées et cutanées aiguës ABSSSI et les pneumonies bactériennes acquises dans la communauté Les PAC ont été basées sur des observations et des décisions non standardisées, ainsi que sur les rapports des patients. Plus quantifiable, reproductible et vérifiable à l’extérieur À la demande de la Food and Drug Administration, la Fondation pour les Instituts nationaux de la santé a réuni une équipe de projet scientifique largement représentative pour évaluer les effets potentiels de tels essais d’homologation. L’examen des données historiques et modernes a conduit à la conclusion que les effets du traitement antimicrobien sont les plus apparents au début du traitement; Bien que les preuves soient incomplètes, les paramètres de réponse précoce peuvent ancrer les hypothèses de non-infériorité dans les essais d’homologation ABSSSI et CABP, permettant ainsi le développement de médicaments fondés sur des preuves. Des recherches sont en cours pour déterminer les résultats à court et à long terme. -défini, fiable et reflétant la façon dont les patients se sentent, fonctionnent ou survivent

Voir l’éditorial de Toerner et al, pages 1122-3Infections bactériennes cutanées et cutanées aiguës ABSSSI et pneumonie bactérienne acquise en communauté Les CABP sont des infections courantes dont le traitement efficace nécessite l’administration d’antimicrobiens sûrs et efficaces. Exigences réglementaires pour la conception et la conduite des enregistrements Ces dernières années, les critères d’efficacité des essais d’homologation ABSSSI et CABP étaient basés sur la résolution / l’amélioration des signes et des symptômes de l’infection à un moment donné après la fin du traitement. Au fur et à mesure que la science progressait, la Food and Drug Administration FDA et d’autres ont réalisé que la conception d’essais de non-infériorité évaluant les antimicrobiens pourrait être améliorée en définissant des mesures de résultats plus fiables qui réduiraient la dépendance envers les sous-produits. L’aptitude à mesurer les effets connus d’un traitement sur des mesures de résultats bien définies et fiables est essentielle pour les essais non infériorisés. En outre, des normes de mesure sans ambiguïté sont nécessaires. Enfin, la FDA stipule que les mesures de résultats pour les études qui soutiennent l’enregistrement des médicaments devraient être des mesures directes ou des substituts établis de la façon dont les patients se sentent, fonctionnent ou survivent. Ces considérations ont conduit à la publication de nouveaux médicaments. Directives de la FDA pour les essais ABSSSI et CABP [1, 2], qui se concentrent tous deux sur l’évaluation de l’efficacité à un moment antérieurement recommandé Par exemple, les notes d’orientation de l’ABSSSI montrent les effets du traitement 48-72 heures après le début des antimicrobiens Cependant, les données sont incomplètes et ne peuvent être audi ted; les résultats comprenaient la température corporelle, le pouls, la fréquence respiratoire et d’autres mesures qui sont des biomarqueurs, c.-à-d., pas des mesures directes de la façon dont un patient ressent, fonctionne ou survit; et il y a des questions significatives concernant l’applicabilité de ces données historiques aux circonstances actuelles, c.-à-d. l’hypothèse de constance satisfaite, qui est exigée pour des conceptions de non-infériorité. La FDA a demandé au Biomarkers Consortium de la FNIH; disponible sur: http://www.biomarkersconsortium.org/ pour convoquer une équipe de projet PT pour évaluer les preuves passées sur les points finaux pour ces 2 indications et pour développer et évaluer les points finaux proposés pour les futurs essais d’homologation ABSSSI et CABP Membres de l’équipe incluaient une large participation des National Institutes of Health NIH, la FDA, la communauté de recherche universitaire et les sociétés biopharmaceutiques Considérant les normes de la FDA pour l’approbation des médicaments, le PT a évalué les preuves historiques des effets du traitement; résultats évalués dans des essais cliniques récents; décrit les lacunes de la recherche; les paramètres provisoires provisoires proposés; Les conclusions du PT ont été soumises aux dossiers pertinents de la FDA [3, 4] Cet article résume le processus, les principales conclusions et les recherches futures prévues de cet effort intensif et multidisciplinaire.

NORMES RÉGLEMENTAIRES POUR L’HOMOLOGATION DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS

La norme réglementaire américaine pour l’approbation des médicaments est une «preuve substantielle» des «essais adéquats et bien contrôlés» [5] Une exigence est que les méthodes d’évaluation de la réponse des sujets doivent être «bien définies et fiables». ce qu’il faut mesurer, 2 comment le résultat a été mesuré et 3 comment les données ont été analysées pour définir un résultat significatif; ce qui définit un «répondeur» [6] aux États-Unis, ainsi qu’une récente recommandation de l’Institute of Medicine [7], définissent un critère de jugement «cliniquement significatif» comme une mesure directe de la sensation, du fonctionnement ou de la survie des patients. des critères de substitution appropriés et validés peuvent être utilisés comme mesures de résultats pour appuyer l’approbation si le «critère de substitution … est raisonnablement fondé, sur la base de données épidémiologiques, thérapeutiques, physiopathologiques ou autres, à prédire un bénéfice clinique» [8] et si Les «résultats de substitution» sont des biomarqueurs, par exemple, des signes de maladie, des résultats de tests radiologiques, des cultures et des valeurs de laboratoire qui agissent comme des mesures indirectes de remplacement pour le fonctionnement, le fonctionnement et le fonctionnement des patients. ou survivre [9] Dans les essais sur les antimicrobiens, les symptômes d’infection aiguë, par exemple la douleur, sont des mesures directes des bienfaits pour le patient et des signes de maladie, par exemple un érythème et des Par exemple, la leucocytose sont des biomarqueurs ayant des liens mécanistiques avec l’infection. Une considération importante pour la conception des essais d’enregistrement pour ces indications est qu’ils sont menés globalement et soumis à une autorisation de mise sur le marché globale. les autorités de régulation, telles que l’Agence européenne des médicaments, sont cruciales [10]

PREUVE HISTORIQUE

Deux essais publiés en 1937 ont comparé les sulfamides à la lumière ultraviolette dans le traitement de l’érysipèle [11, 12] Les chercheurs ont évalué les résultats en incluant l’arrêt de la dissémination de la lésion cutanée érysipèle, la durée de la pyrexie et la toxémie, mort, rechute et complications Le plus grand effet thérapeutique sur lequel baser les hypothèses de non-infériorité était l’arrêt de la propagation de la lésion à 48 heures. Tableau 1 Dans une méta-analyse des 2 études, la différence était de 24% en faveur des sulfamides. [CI], 182% -300% communication de la FDA à la FNIH, 5 mai 2010 Si les décès et les échecs pendant le traitement initial sont inclus dans l’analyse, la différence était de 26% en faveur des sulfamides 95% CI, 190% -335% Il n’y avait pas d’effet du traitement sur la mort, la rechute ou les complications sur lesquelles fonder les futures hypothèses de non-infériorité. Le PT a convenu que les données sur le contrôle de la propagation des lésions étaient un point de départ utile mais imparfait. poursuite de l’enquête Le CP a examiné la littérature médicale évaluant les techniques actuelles de mesure des lésions cutanées. Aucune étude spécifiquement consacrée à la mesure de la taille de la lésion aiguë de la cellulite n’a été identifiée; par conséquent, les caractéristiques, la fiabilité et la reproductibilité des diverses techniques de mesure dans la mesure des lésions ABSSSI sont inconnues. Les méthodes de mesure optimales pour les lésions cutanées bactériennes aiguës doivent encore être déterminées

Tableau 1 Constatations de 2 études cliniques historiques impliquant l’érysipèle Étude 1 Étude 2 Lumière ultraviolette variable n = 104 Prontosil n = 106 Lumière ultraviolette n = 135 Sulphanilamidea n = 135 Décès 6 4 4 5 Arrêt du traitement 0 0 9b 0 Évalué pour l’arrêt de la propagation de la lésion 98 102 122 130 Cessation de la propagation des lésions A 48 heures 75/98 765 100/102 98 89/122 73 129/130 992 À 72 heures 86/98 878 101/102 99 103/122 844 130/130 100 À 96 heures 91 / 98 929 102/102 100 115/122 943 130/130 100 N’a pas eu de fièvre 9 10 10 5 Evaluable pour la résolution de la fièvre 89 92 112 125 Résolution de la fièvre À 48 heures 43/89 483 70/92 761 53/112 473 94/125 752 À 72 heures 55/89 618 84/92 913 67/112 598 113/125 904 À 96 heures 66/89 742 86/92 935 77/112 688 122/125 976 Non «toxémique» à la date de référence 11 5 6 2 Evaluable pour l’arrêt de la « toxémie » à 48 heures 87 98 116 128 Cessation o f «toxémie» à 48 heures 32/87 39 58/98 60 44/116 379 60/128 469 Récidive de l’érysipèle 12 115 9 85 8 59 2 15 Complications 32 30 23 21 28 207 11 81 Durée moyenne du traitement 26 jours 5 g exposition totale 14 jours 25 jours exposition à forte dose Étude 1 Étude 2 Lumière ultraviolette variable n = 104 Prontosil n = 106 Lumière ultraviolette n = 135 Sulphanilamidea n = 135 Décès 6 4 4 5 Arrêt du traitement 0 0 9b 0 Évalué pour l’arrêt de la propagation de lésion 98 102 122 130 Cessation de la propagation des lésions A 48 heures 75/98 765 100/102 98 89/122 73 129/130 992 À 72 heures 86/98 878 101/102 99 103/122 844 130/130 100 À 96 heures 91/98 929 102/102 100 115/122 943 130/130 100 N’a pas eu de fièvre 9 10 10 5 Evaluable pour la résolution de la fièvre 89 92 112 125 Résolution de la fièvre À 48 heures 43/89 483 70/92 761 53/112 473 94/125 752 À 72 heures 55/89 618 84/92 913 67/112 598 113/125 90 4 À 96 heures 66/89 742 86/92 935 77/112 688 122/125 976 Non «toxémique» au départ 11 5 6 2 Evaluable pour l’arrêt de la «toxémie» à 48 heures 87 98 116 128 Cessation de la «toxémie» à 48 heures 32/87 39 58/98 60 44/116 379 60/128 469 Récidive de l’érysipèle 12 115 9 85 8 59 2 15 Complications 32 30 23 21 28 207 11 81 Durée moyenne du traitement 26 jours 5 g exposition totale 14 jours 25 jours d’exposition à des doses élevées Données non, non% ou proportion% de sujets, sauf indication contraire Les données proviennent de [11, 12] et de la communication non publiée de la Food and Drug Administration à la Fondation des National Institutes of Health 2010a Les patients ont continué à recevoir du sulfamidamide pendant toute l’hospitalisation, ce qui s’est traduit par des taux de récidive et de complications numériquement plus faibles pour ce groupe de traitementb «Échec» de la thérapie par ultravioletsView Large in CABP, revue des travaux de l’ère preantibiotique [13, 14] rations de l’évolution typique des symptômes associés à la pneumonie bactérienne aiguë chez les adultes, y compris la toux, la dyspnée, la douleur thoracique en particulier la douleur pleurétique et l’expectoration des expectorations En général, la détérioration continue des symptômes respiratoires des patients non traités se poursuit ceux à l’ère des antibiotiques précoces, lorsque l’effet du traitement était à la fois rapide et important [15-20]: une estimation quantitative de l’effet du traitement pour la résolution des symptômes à 48-72 heures était de 29% IC 95%, 21% -37% ], une estimation quantitative de l’effet du traitement pour la récupération clinique au jour 3 était de 72% -77% [14-16], et des estimations quantitatives de l’effet du traitement pour les jours moyens d’amélioration clinique, de chute de température et de récupération clinique , et 42 jours, respectivement [17] Un examen des données historiques sur l’effet du traitement antimicrobien dans le CABP a été présenté lors d’une réunion du comité consultatif 2009 de la FDA [21]. La figure 1 illustre les conclusions de la FDA

Figure 1View largeDownload slideDuration des symptômes chez les patients atteints de pneumonie à pneumocoque [21] Figure 1View largeDownload slideDurée des symptômes chez les patients atteints de pneumonie pneumococcique [21] Ces données ont des limites: elles proviennent principalement d’études observationnelles ou de petites études. déterminer l’effet du traitement, et les paramètres n’étaient pas clairement définis, bien qu’ils soient cliniquement raisonnables. Cependant, collectivement, ces données de l’ère préantibiotique et des premiers antibiotiques indiquaient un effet significatif du traitement aux jours 3 à 4 après le début du traitement.

ANALYSES DE DONNÉES RÉTROSPECTIVES

Le PT a effectué des analyses rétrospectives d’ensembles de données provenant d’études cliniques modernes pour raffiner les mesures de résultats proposées par la FDA en évaluant leurs caractéristiques opérationnelles, leurs changements dans le temps et leur réactivité au changement à un moment précis et 2 identifier d’autres marqueurs ou biomarqueurs pertinents. Les données provenant d’essais d’enregistrement de ceftaroline fosamil, dalbavancine et linézolide ont été utilisées [22-24]. Pour CABP, les données d’essais de tigécycline, daptomycine et ceftaroline fosamil ont été utilisées [25-27] Les analyses ont été réalisées par biostatisticiens PT qualifiés Le PT a analysé ces ensembles de données dans un sous-groupe post hoc de tous les patients randomisés définis par des critères similaires à ceux utilisés pour les essais cliniques actuels. et représentations graphiques des données sommaires Aucune inférence Analyses atistiques, c.-à-d. tests d’hypothèses achevés Le PT a noté que ces analyses sont pertinentes au contexte d’utilisation spécifique évalué dans ces études et pourraient confirmer les observations des premières études antimicrobiennes électrophysiologique. Une description détaillée des résultats est hors de portée de cet article, peut être trouvé dans les présentations de la FNIH aux dossiers ABSSSI et CABP FDA [3, 4] et aussi dans les documents supplémentaires

RECOMMANDATIONS PROVISOIRES

Sur la base de ces analyses, le PT a proposé des mesures de résultats pour les essais d’enregistrement impliquant ABSSSI et CABP. La plupart des essais contrôlés par des agents antimicrobiens pour ces indications utilisent un modèle de non-infériorité pour des raisons éthiques et de faisabilité. Ces mesures de résultats sont proposées comme mesures de «pontage» pour les essais cliniques d’enregistrement devant être soumis à la FDAA l’ABSSSI, la réponse doit être déterminée 48-72 heures après la randomisation, avec mesure de la taille de la lésion de référence et administration de Pour les adultes, le succès doit être défini comme le contrôle de la propagation de la lésion infectieuse, c.-à-d. une diminution de 20% de la surface de la lésion (calculée comme la plus longue longueur de la tête à l’orteil la plus longue). largeur perpendiculaire] vs ligne de base Absence de température élevée de la fièvre du corps ne doit pas être une composante de la mesure du résultat primaire, en particulier parce qu’elle n’est pas sur la voie causale de la maladie; En outre, une exigence de fièvre en tant que critère d’inclusion exclurait d’importantes populations de patients, par exemple des personnes âgées, et des mesures de température fréquentes ne peuvent être obtenues de manière fiable dans de nombreux essais cliniques, comme le confirme une étude de phase 3 ultérieure [28] La résolution de la fièvre et l’atteinte de la stabilité d’autres paramètres physiologiques doivent être incluses dans les analyses de sensibilité et / ou dans les paramètres d’évaluation tardive. Le critère d’évaluation précoce proposé sert de lien avec les preuves historiques de l’effet du médicament dans la études antérieures, comme requis dans la conception des essais de non-infériorité [29] La classification de la réponse ou de l’échec est également indépendante des événements de l’étude autres que la mort; l’instauration d’un traitement alternatif, le drainage chirurgical non planifié et les événements indésirables ne sont pas comptés dans la classification des réponses précoces, mais ces mesures peuvent être saisies dans le cadre d’informations complémentaires. Les patients peuvent continuer à recevoir le médicament à l’étude même s’ils sont classés comme non répondeurs précoces , ou ils peuvent être retirés du traitement même s’ils sont classés comme répondeurs précoces Cet élément de la conduite d’essai est particulièrement important pour permettre l’analyse d’un critère d’évaluation plus tardif traditionnel pour les autorités de réglementation FDA et non-américaines. Ils peuvent être mesurés en tant que mesures de résultats secondaires. L’évaluation du contrôle durable de la propagation des lésions est essentielle, tout comme d’autres évaluations clairement définies de la façon dont les patients se sentent ou fonctionnent à partir de la fin du traitement. initiation du traitement à la résolution de l’infection Cependant, la définition des composants des points de temps postérieurs requ En attendant, pour les résultats ultérieurs, les promoteurs devraient proposer à la FDA ce qu’ils comptent mesurer et comment et quand ils le mesureront. Effectuer des évaluations précoces et tardives permettra des analyses séparées répondant aux différentes exigences de la réglementation FDA et non-américaine. Dans CABP, l’évaluation de l’amélioration des symptômes au jour 4 du traitement environ 72 heures après la randomisation et le début du traitement fournit des données pertinentes sur la façon dont les patients se sentent et fonctionnent et peut fournir la preuve d’un fort effet thérapeutique pour les antibiotiques. via son lien avec les évaluations de l’amélioration des symptômes dans les études historiques Quatre symptômes biologiquement pertinents: toux, douleur thoracique pleurétique, dyspnée et expectoration, notés comme points absents, légers, modérés et sévères, sont recommandés pour les adultes. Amélioration d’un point dans au moins 2 symptômes, 2 pas d’aggravation d’autres symptômes, et 3 évaluation sur Le moment choisi pour la résolution des premiers symptômes n’a pas été bien documenté chez les nourrissons et les enfants. Comme pour l’ABSSSI, l’absence d’élévation de la température corporelle n’est pas recommandée en tant que partie intégrante de l’étude. de l’extrémité précoce du PAC, en partie parce qu’il peut être confondu avec un traitement antipyrétique

POINTS DE VUE ALTERNATIFS

Des points de vue alternatifs ont été exprimés sur la conclusion selon laquelle les critères provisoires de transition pour les essais d’ABSSSI et de CABP devraient être basés sur les mesures de résultats précoces proposées. Bien que les membres de l’équipe aient convenu que ces mesures précoces fournissaient des informations importantes, le manque de justification rigoureuse un contrôle des biomarqueurs de la lésion se propage comme un critère d’enregistrement, l’insuffisance du contrôle de la lésion se répand comme une mesure complète de l’amélioration globale et la capacité à revenir à un état fonctionnel complet, l’inclusion implicite des mesures de réponse précoce dans les tests de guérison l’incapacité de déterminer si l’utilisation de critères d’efficacité a conduit à l’approbation de thérapies inactives pour les infections potentiellement mortelles telles que les ABSSSI Les membres ont convenu que des critères d’évaluation bien définis, fiables et ultérieurs fourniraient une perspective globale importante. exigences de taille à la ligne de base, tel que requis par la FDA, excluent Enfin, de récentes analyses pharmacométriques non randomisées montrent une corrélation entre l’exposition aux médicaments et les paramètres cliniques et microbiologiques traditionnels, bien que certains aient observé que ces preuves n’établissaient pas de lien de causalité. Le PT a convenu que ces questions devraient être abordées dans de futures recherches.

RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES NÉCESSAIRES POUR AVANCER LES RECOMMANDATIONS FINALES

L’analyse des données actuelles révèle que la base de preuves pour déterminer les résultats dans ABSSSI et CABP reste incomplète, en particulier pour certaines populations, par exemple, les patients pédiatriques Les études futures doivent combler les lacunes de la recherche telles que déterminer quels résultats sont les plus importants pour les patients et comment évaluer de façon fiable et reproductible à travers différents états pathologiques, populations et sites anatomiques La SPNI a entrepris des études pour répondre à ces questions

DISCUSSION ET CONCLUSIONS

Les études cliniques répondent à plusieurs objectifs. Pour les essais d’enregistrement, les réglementations de la FDA stipulent que «l’objectif des investigations cliniques d’un médicament est de distinguer l’effet d’un médicament d’autres influences, telles que le changement spontané de l’évolution de la maladie, observation biaisée « [6] Pour des inférences valables à partir d’essais de non infériorité, les preuves historiques d’effets médicamenteux dans les conditions d’études antérieures doivent s’appliquer à l’effet du comparateur actif dans l’essai de non infériorité [30]. Dans le processus décrit ci-dessus, des membres du milieu universitaire, industriel et gouvernemental ont proposé des mesures intérimaires de transition pour les futurs essais impliquant les indications ABSSSI et CABP. Le PT a évalué les preuves historiques des effets des médicaments, c’est-à-dire entre les groupes d’essai et de contrôle pour les interventions antimicrobiennes et non antimicrobiennes ABSSSI et CABP-et ont constaté que les plus grands effets du traitement ont été documentés au début de la maladie. Cette observation est en accord avec l’évaluation du clinicien en ce que la thérapie est souvent modifiée en l’absence de réponse après quelques jours de traitement. Cependant, la différence de résultats entre les interventions antimicrobiennes et non antimicrobiennes diminue souvent au cours de cette période, ce qui suggère que les réponses des patients plus tard. Le traitement peut être dû en partie à l’histoire naturelle de la maladie. Des études antérieures n’ont pas évalué la réponse aux premiers stades de temps d’une manière standardisée. Le report des non-réponses précoces et leur combinaison avec des non-réponses ultérieures peuvent réduire les taux de succès. mesure précise de l’effet de la drogue d, des points de temps précoces devraient être utilisés dans les hypothèses primaires d’essais de non-infériorité, car le choix des mesures de résultats est limité par le fait que le plan s’appuie sur des estimations des effets du contrôle actif d’études antérieures. Cette approche est conforme aux préoccupations cliniques selon lesquelles certains médicaments peuvent différer selon les résultats ultérieurs. Les études de supériorité peuvent évaluer d’autres paramètres et le moment des résultats, à condition qu’ils soient cliniquement significatifs pour les patients, bien définis, L’importance d’un point tardif est plus grande dans les maladies pour lesquelles un manque de guérison durable fait partie de l’histoire naturelle de la maladie. Les essais cliniques ont montré de faibles taux d’échec tardif à la fois dans l’ABSSSI et le CABP. est en contraste avec des conditions telles que l’infection Clostridiumdifficile, dans lequel jusqu’à un quart des patients peuvent ne pas maintenir une réponse initiale [31] La mesure des effets précoces aborde la pratique clinique ainsi que des essais cliniques Les preuves historiques montrent que quelques doses de un antimicrobien peut avoir un effet profond sur les résultats des patients Les preuves historiques, ainsi que les résultats d’essais cliniques plus récents, montrent également que des durées de traitement plus courtes peuvent être appropriées à la fois pour l’ABSSSI et le CABP. La DGSPNI procède à des recherches prospectives pour évaluer la validité du contenu et les propriétés de mesure des critères d’évaluation chez les adultes. Les études sur l’ABSSSI devraient débuter à l’été 2012, et les travaux sur la CABP débuteront dans la saison suivante de pneumonie hivernale. base de ces délibérations et de la contribution de la FDA, de nouveaux antimicrobiens pour l’ABSSSI ont avancé dans la phase 2 et 3 développement [18, 32-36] En outre, les analyses rétrospectives d’autres ensembles de données d’essais cliniques ABSSSI et CABP ont produit des résultats concordants avec ceux des analyses PT [37-40] En résumé, ces résultats provisoires, basés sur des preuves des mesures sont proposées sur la base d’une analyse de la littérature historique, qui a montré un effet thérapeutique précoce des antibiotiques pour ABSSSI et CABP Un objectif central des études d’enregistrement est de déterminer la présence ou l’absence d’un effet de traitement Ces mesures intérimaires permettent l’enregistrement non infériorité des études se poursuivent aux États-Unis pendant la réalisation d’études de recherche qualitatives et quantitatives futures Ces études futures sont essentielles pour combler les lacunes dans les connaissances et aider à répondre aux questions sans réponse liées à la conception d’essais de non-infériorité

Remarques

Remerciements Nous remercions les membres suivants de l’équipe du projet CABSS ABSSSI pour leurs contributions: Joseph Toerner, MD, MPH cochair, FDA; non votant; George H Talbot, MD cochair, Société des maladies infectieuses d’Amérique [IDSA]; Jeff Alder, PhD Bayer; Paul G Ambrose, Institut PharmD pour la pharmacodynamique clinique, Université d’Oxford; Helen Boucher, MD Université Tufts; John Bradley, MD Université de Californie, San Diego; Laurie Burke, RPh, MPH FDA; non votant; Edward M Cox FDA; non votant; Aaron Dane, MSc AstraZeneca; Anita Das, PhD AxiStat; Dennis Dixon, PhD NIH / NIAID; Michael Dunne, MD Durata Therapeutics; Barry Eisenstein, MD Cubiste Pharmaceuticals; Thomas R Fleming, PhD Université de Washington; Dean Follmann, PhD NIH / NIAID; David Friedland, MD Cerexa; Ian Friedland, MD Cubiste Pharmaceuticals; Nicholas Kartsonis, MD Merck; Achim Kaufhold, MD, Ph.D. Basilea Pharmaceutica International; Scott Komo DrPH FDA; non votant; Mike Kurilla, MD, PhD NIH / NIAID; Kim Lindfield, PhD Pharmaceutique Cubiste; Lily Llorens, PhD Cerexa; Susan Moriarty, MD Cempra Pharmaceuticals; Sumati Nambiar, observateur MD FDA; non votant; Gary J Noel, MD Paratek Pharmaceuticals; David Oldach Cempra Pharmaceuticals; Elektra Papadopoulos, MD FDA; non votant; Roger Pomerantz, MD Merck; John Powers, MD SAIC, à l’appui de NIH / NIAID; Philippe Prokocimer, MD Trius Therapeutics; John Quinn, MD Pfizer; John Rex, MD AstraZeneca; Denise Russo NIH / NINR; Jennifer Schranz, MD Cempra Pharmaceuticals; Judith A Siuciak, PhD FNIH; William Stubbings, Ph.D. Basilea Pharmaceutica International; David Wholley FNIHDclause de non-responsabilité Le contenu de cette publication ne reflète pas nécessairement les points de vue ou les politiques du ministère de la Santé et des Services sociaux, ni les noms commerciaux, les produits commerciaux ou les organisations. Représenter le travail du Projet du Consortium des Biomarqueurs de la FNIH «Développer des critères pour les essais cliniques de médicaments pour le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et de la peau et des pneumonies bactériennes acquises dans la communauté». et l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, les National Institutes of Health; Actelion Pharmaceuticals; Basilea Pharmaceutica International; Cempra Pharmaceuticals; Cerexa, une filiale en propriété exclusive de Forest Laboratories; Cubist Pharmaceuticals; Merck; Nabriva Therapeutics; et Trius Therapeutics Des données d’essais cliniques ont également été fournies par Cerexa, Cubist Pharmaceuticals, Durata Therapeutics et les conflits d’intérêts de PfizerPotential. Au cours des 36 derniers mois, GHT, via Talbot Advisors, a reçu des honoraires de conseil et / ou de conseil d’Actelion, Basea, Bayer, Cempra, Cerexa, Durata, Cubist-Calixa, FAB Pharma, J & amp; J, Kalidex, Meiji, Merada, Merck, Nabriva et Wyeth / Pfizer conseil de surveillance de la sécurité des données GHT détient également des participations dans Durata, Calixa, Cerexa , Kalidex et Nabriva; il n’a pas reçu de compensation pour le travail sur le PT, y compris la préparation du manuscrit, mais les frais de voyage pour les réunions PT ont été remboursés par l’Infectious Diseases Society of America et la FNIH Au cours des 36 derniers mois, JP a été consultant pour Advanced Life Sciences, Astra-Zeneca , Cardeas, Contrafect, Gilead, Johnson et Johnson, LEO, Methylgene, Novartis, Optimer, Pfizer, Trius, Warner Chilcott, et Wyeth JS est un employé de la FNIH Au cours des 3 dernières années, HB a fourni des conseils ou des consultations à Basilea, Cerexa , Cubist, Durata, comité de sélection de Merck, J & J, Rib-X, Targanta / The Medicines Company et conseil de surveillance de la sécurité des données de Wyeth / Pfizer Tous les autres auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de Intérêts Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués