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Stratégies d’éradication de l’infection chronique à l’hépatite B

L’infection chronique par l’hépatite B affecte & gt; Les approches actuelles du traitement de l’hépatite B chronique impliquent la suppression du virus de l’hépatite B L’ADN du VHB avec l’utilisation d’analogues nucléosidiques La thérapie suppressive chronique entraîne rarement un «remède fonctionnel» ou l’absence de L’ADN du VHB dans le plasma et la perte de l’antigène de surface détectable de l’hépatite B après l’arrêt du traitement Les principaux obstacles à la guérison fonctionnelle sont la présence d’un ADN circulaire covalent fermé et d’un système immunitaire inefficace / exhaustif. l’immunité de l’hôte pour obtenir une guérison fonctionnelle

VHB, éradication, épuisementLes thérapies actuelles contre l’hépatite B chronique L’infection par le VHB cherche à supprimer la réplication virale et à réduire la virémie pour prévenir la progression de la maladie hépatique alors que la suppression soutenue de la virémie VHB améliore les résultats cliniques, notamment le ralentissement ou l’inversion de la fibrose. réduction des taux de carcinome hépatocellulaire HCC , elle ne traite pas de la persistance virale intrahépatique et ne constitue donc pas une guérison Certains patients peuvent obtenir une guérison fonctionnelle après un traitement prolongé par interféron IFN ou nucléostide NUC, ou une combinaison de ceux-ci [ -] Cependant, les taux de clairance virale sont faibles: un traitement à base d’IFN-α pégylé conduit à une clairance virale et à une perte d’HBsAg de l’antigène de surface de l’hépatite B chez seulement% -% des patients effets secondaires liés, entraînant de faibles taux de contrôle viral et des taux élevés d’arrêt du traitement. Ces patients sont tolérés, ils agissent comme traitement suppressif pour la plupart des patients, avec un taux de suppression de l’HBsAg durable de [%]. De nombreux patients auront besoin d’un traitement à vie, et l’interruption du traitement par NUC peut entraîner une résurgence de la réplication virale. et poussée de la maladie hépatique Les pièges de la thérapie suppressive à long terme comprennent les effets indésirables de l’utilisation à long terme de la NUC et le potentiel de développement d’une résistance virale aux analogues de la NUC largement utilisés. réplication, purger les réservoirs d’ADNccc d’ADN circulaires fermés par covalence et développer une immunité protectrice de longue durée chez les patients présentant une infection chronique par le VHB

DÉFINITION DE LA CURE: ÉLABORATION DE L’ERADICATION DE L’HÉPATITE B ET MÉCANISMES DE PERSISTANCE

Il y a plusieurs marqueurs utilisés pour évaluer l’efficacité des thérapies actuelles du VHB, y compris virologiques et sérologiques. Suppression de la réplication virale de l’hépatite B sans ADN sérique du VHB mesurable par un test de réaction en chaîne de la polymérase sensible pendant et après le traitement comme critère virologique. mais la réplication virale rebondit généralement après l’arrêt du traitement. La réponse sérologique pour HBsAg est définie comme une perte de HBsAg. Elle peut survenir avec ou sans séroconversion, qui est le développement d’anticorps de surface anti-hépatite B protectrice. La guérison fonctionnelle est définie comme l’absence d’ADN du VHB plasmatique et d’HBsAg après l’arrêt du traitement antiviral, avec ou sans séroconversion HBsAg. La compréhension de la persistance du VHB est essentielle pour la conception de stratégies d’éradication de l’hépatite B. infection chronique par le VHB Atteinte ou inefficace réponses immunitaires de l’hôte, entraînant une réplication non contrôlée du VHB et la formation de cccDNA, caractérisent l’infection chronique Les deux facteurs viraux et de l’hôte contribuent à la persistance du VHB, et les deux doivent être adressés pour éliminer l’infection. doit cibler le réservoir qui persiste dans les hôtes, cccDNA, et reconstituer les réponses de cellules T épuisées, inefficaces qui ont échoué à effacer l’infection

Tableau Novel Thérapeutique contre le virus de l’hépatite B Nom du médicament Classe Phase Société Essais cliniques Enregistrement Cibles virales Niuliva VHB Immunoglobulines VHB Institut Ginfols, SA NCT Myrcludex-B Inhibiteur d’entrée Préclinique Stephan Urbain, DKFZ TAF Analogue nucléotidique Gilead Sciences, Inc NCTNCTNCTNCT ANA Analogue nucléotidique Anadys NCT CMX Analogue nucléotidique ContraVir NCT ARC-ARNi Arrowhead Research NCT Bay – Inhibiteur de la formation capsidique AiCuris NVR – Inhibiteur nucléotidique du VHB b Novira Therapeutics NCTNCT REP -Ca Blocs Libération HBsAg b REPLICor Inc NCT Hôte cible Interféron γ-b Actimmune Actimulateur immunitaire IFN: immunomodulateur … Institut de recherche médicale de Huntington Approuvé dans l’USNCT GS-TLR-agoniste Gilead Sciences, Inc NCTNCTNCTNCT Nivolumab PD- anticorps Bristol-Myers Squibb NCT DV- Vaccin thérapeutique: complexe d’antigène viral basé Dynavax NCT Hi- HBV Ther Vaccin thérapeutique: complexe antigène viral à base d’Oxxon ePA- Vaccin thérapeutique: complexe antigène viral à base de Chongqing Jiachen Biotechnology Ltd NCTNCT HB- Vaccin thérapeutique: ADN Genexine Vaccin HBP-ADN plasmidique pdpSC Vaccin thérapeutique: à base d’ADN PowderMed / Pfizer GS Vaccin thérapeutique: Tarmogen Gilead Sciences, Inc NCT TG Vaccin thérapeutique: à base d’adénovirus / a Transgene NCT Classe de médicament Phase Phase Clinique Essais d’enregistrement Cibles virales Niuliva VHB Immunoglobulines VHB Institut Ginfols, SA NCT Myrcludex-B Inhibiteur d’entrée Préclinique Stephan Urban, DKFZ TAF Analogue nucléotidique Gilead Sciences , Inc NCTNCTNCTNCT ANA Analogue nucléotidique Anadys NCT CMX Analogue nucléotidique ContraVir NCT ARC- RNAi a Arrowhead Recherche NCT Bay – Inhibiteur de la formation de capside Préclinique AiCuris NVR – Inhibiteur nucléocapsidique du VHB Novira Therapeutics NCTNCT REP -Ca Bloc ks HBsAg release b REPLICor Inc NCT Hôte cibles Interféron γ-b Actimmune IFN immunostimulant: immunomodulateur … Huntington Medical Research Institute Approuvé dans USNCT GS-TLR-agoniste Gilead Sciences, Inc NCTNCTNCTNCT Nivolumab PD-anticorps Bristol-Myers Squibb NCT DV- Vaccin thérapeutique : complexe antigène viral à base de Dynavax NCT Hi- HBV Vaccin thérapeutique: complexe antigène viral à base d’Oxxon ePA- Vaccin thérapeutique: complexe antigène viral à base de Chongqing Jiachen Biotechnology Ltd NCTNCT HB- Vaccin thérapeutique: ADN Genexine VHB-ADN plasmidique pdpSC vaccin Vaccin thérapeutique: À base d’ADN PowderMed / Pfizer GS- Vaccin thérapeutique: à base de Tarmogen Gilead Sciences, Inc NCT TG Vaccin thérapeutique: à base d’adénovirus / a Transgene NCT Abréviations: HBsAg, antigène de surface de l’hépatite B; VHB, virus de l’hépatite B; IFN, interféron; ARNi, interférence ARN; TAF, ténofovir alafénamide; TLR, récepteur du péage

Cibles virales

Le VHB consiste en un génome de l’ADNrc de l’ADN circulaire détendu partiellement à double brin. lors de l’entrée dans les hépatocytes humains, cet ADNcc est converti en cccDNA dans le noyau de la cellule hôte, où il est séquestré, étroitement enroulé en association avec les histones et les protéines chaperon d’ADN comme minichromosome, et ainsi échapper à la détection par l’ADN inné. avec l’ADN du VHB intégré, dans les deux formes, ont une longue demi-vie, ce qui permet le maintien de la chronicité et agit comme un réservoir pour la réactivation de la réplication du génome viral Bien que ces facteurs, incluant la production d’ADNcc à l’établissement de l’infection chronique par le VHB, ils restent mal compris La prévention, l’inactivation ou l’élimination de l’ADNcc reste un objectif important des efforts d’éradication chroniques du VHB

Figure Vue largeDownload slide Cibles virales Abréviations: cccDNA, ADN circulaire fermé par covalence; HBeAg, antigène de l’hépatite B; HBsAg, antigène de surface de l’hépatite B; VHB, virus de l’hépatite BFigure View largeTélécharger les diapositives Cibles virales Abréviations: cccDNA, ADN circulaire fermé par covalence; HBeAg, antigène de l’hépatite B; HBsAg, antigène de surface de l’hépatite B; VHB, virus de l’hépatite B

Bloquer l’entrée virale

Le VHB est un virus enveloppé à tropisme pour infecter les hépatocytes; Un moyen efficace d’aborder la persistance de l’ADNcc est d’empêcher l’entrée du VHB dans les cellules. L’entrée virale est médiée par des interactions spécifiques des protéines membranaires virales avec les récepteurs cellulaires, en particulier le polypeptide co-transporteur du taurocholate de sodium NTCP, un récepteur fonctionnel identifié par Yan. Tupaia NTCP est un transporteur dépendant du sodium pour l’acide taurocholique exprimé à la membrane basolatérale des hépatocytes et responsable de la plus grande absorption d’acide biliaire Na-dépendant dans les hépatocytes Antagoniser l’interaction de NTCP avec des imitateurs de protéines virales synthétiques est un roman. Myrcludex-B, un lipopeptide synthétique dérivé du domaine pré-S de la protéine de l’enveloppe du VHB, qui cible spécifiquement le NTCP, a été montré pour bloquer efficacement le VHB infection in vitro et dans un modèle murin humanisé uPA / -Severe Combine Immune Deficient [SCID] mou Les souris traitées au Myrcludex-B présentaient une virémie HBV plus faible, un cccDNA intrahépatique et des taux d’antigène supérieurs à ceux des souris non traitées, ce qui montre que le lipopeptide synthétique peut empêcher la propagation du VHB des hépatocytes humains infectés in vivo et entraver la amplification du pool d’ADNcc dans les hépatocytes précédemment infectés

Inhibition de la transcription

La thérapie basée sur la NUC actuelle bloque la production et l’accumulation de nouveaux cccDNA, mais la réplication bloquante n’affectera pas les réservoirs d’ADNcc existants dans les hépatocytes infectés. Avec une longue demi-vie d’environ […], l’ADNccc viral intrahépatique fonctionne comme une bibliothèque de potentiel. variantes virales d’échappement générées par la polymérase virale du VHB sujettes aux erreurs, source potentielle d’émergence de résistance médicamenteuse ou de rebond viral à l’arrêt de la thérapie antivirale efficace Bien que les thérapies à base de NUC n’abordent pas le réservoir viral, les efforts d’éradication du VHB stratégies novatrices associées à des thérapies suppressives à base de NUC On a montré qu’une NUC expérimentale, le ténofovir alafénamide, un promédicament du fumarate de ténofovir disoproxil actuellement approuvé, se concentre dans les hépatocytes humains et subit une conversion à la forme active du médicament sont actuellement en cours pour étudier le médicament à la fois dans l’immunodéficience humaine viru s L’infection par le VIH et le VHB et les résultats sont attendus avec impatience Si l’ADNcc cible est détruit ou désorganisé, l’ADNcc pourrait épuiser cette réserve virale Une approche pour cibler l’ADNcc est de réprimer sa transcription, le rendant épigénétiquement silencieux tout en lui permettant de demeurer intact dans le noyau des hépatocytes infectés Il a été démontré que le traitement par IFN-α inhibe la réplication du VHB en réduisant la transcription de l’ARN pré-génomique du minichromosome HBc cccDNA, tant in vitro que dans le modèle murin humanisé par le VHB-uPA / uSCID alors que les thérapies IFN-α ont des taux élevés des effets secondaires limitant le traitement, leur capacité à réguler la répression épigénétique de l’activité transcriptionnelle de l’ADNcbc du VHB est un effet qui pourrait s’avérer utile dans le cadre d’une stratégie de guérison fonctionnelle de l’infection chronique par le VHB. Une autre stratégie pour cibler l’cccDNA est de l’inactiver. subi une évolution et une expansion au cours des dernières années, et il existe maintenant une variété de technologies de modification de l’ADN spécifiques à la séquence Plusieurs approches différentes de thérapie génique, y compris la nucléase zinc doigt ZFN, la nucléase effectrice transcriptionnelle de type activateur TALEN, et regroupées régulièrement espacées palindromiques applications ont fourni des options pour l’étude et le traitement des maladies du foie ZFN, également connu sous le nom , sont une classe polyvalente et efficace de réactifs de ciblage de gène qui peuvent être utilisés pour bloquer la transcription et la réplication de l’ADNccc et la production de protéines virales à partir de cellules infectées in vitro , mais ont récemment été utilisés pour cliver et dégrader le VHB cccDNA dans les cellules d’hépatome in vivo Une paire de ZFN conçue par Cradick et al clive le cadre de lecture ouvert du gène du noyau HBV, réduisant l’ARN pré-génomique de% Plus récemment, Weber et al ont conçu des ZFN pour cibler les gènes de la polymérase, du noyau et créer des cassures à double brin dans l’ADNccc, qui, lorsqu’elles ont été réparées de façon imprécise par une adhésion non homologue, ont entraîné l’inactivation de mutations avec des effets durables après un péché Les TALENs conçus pour cibler les régions conservées de l’ADN génomique viral du VHB à travers les génotypes et exprimés en culture cellulaire transfectée peuvent inactiver et réduire l’ADNcc, interférant avec la production de antigènes viraux sans effets cytotoxiques apparents Fait intéressant, ces effets ont été maintenus dans le modèle de souris humanisé et ont été observés pour travailler en synergie avec IFN-α pour restaurer l’IFN-α inhibée par l’IFN utilisé pour cibler la transcription du VHB L’ARN messager ARN viral peut être directement ciblé en utilisant de petites molécules d’ARN interférentes qui réduisent les gènes posttranscriptionnellement, abolissant ainsi l’expression d’un ou plusieurs gènes spécifiques. L’ARNi peut être utilisé pour cibler l’ARNm pour dégradation. l’utilisation extensive de cadres de lecture ouverts dans le génome de l’ADN du VHB, McCaffrey et al ont démontré que l’ARNi pouvait être appliqué pour inhiber la production d’intermédiaires réplicatifs du VHB chez des souris transfectées avec un plasmide HBV à plusieurs étapes: ARN du VHB et ADN étaient substantiellement réduits dans le foie de souris, ARNi l’expression HBsAg réduit sécrété dans le sérum, et le nombre de cellules avec la coloration de l’antigène nucléocapsidique du VHB a été sensiblement diminué Un autre médicament à base d’ARNi actuellement en essais cliniques est un polyconjugué dynamique d’un déclencheur ARNi et de cholestérol qui, associé à un hépatocyte. ciblé, peptide actif sur membrane, est bien toléré et réduit HBsAg d’une manière dose-dépendante pendant des mois

Inhibiteurs de la capside

La persistance et la transmission du VHB exigent des cycles continus de réplication du VHB et l’assemblage de la particule virale, composée de la protéine capside, de la polymérase et de l’ADN pré-génomique. L’interférence avec l’étape d’assemblage est une cible attrayante pour les agents thérapeutiques du VHB. inhibent l’assemblage et l’encapsidation des virions Les membres de la famille des hétéroaryldihydropyrimidines ont montré leur capacité à réduire la virémie HBV in vitro et dans le modèle humanisé de la souris Le traitement par une hétéroaryldihydropyrimidine, Bay – , a conduit à des capsides mal assemblées ou désassemblées en monomères ou Les études précliniques avec Bay et le GLS associé ont montré une puissante activité antivirale, y compris une suppression soutenue de l’ADN du VHB après l’arrêt du traitement chez la plupart des souris humanisées, sans toxicité pour les hépatocytes De plus, un autre groupe chimique, les phénylpropénamides, inhibe l’encapsidation virale et est actif contre les souches résistantes à la lamivudine du VHB Les phénylpropénamides induisent des changements structuraux tertiaires et quaternaires dans les capsides du VHB. On a montré qu’un candidat, un dérivé de phénylpropénamide, se lie à une poche vaginale. interface dimère-dimère qui favorise un site de liaison quasiequivalent unique dans la capside et peut servir d’agent antiviral efficace La production virale est perturbée après l’initiation prématurée du virion, aboutissant à des capsides morphologiquement normales vides et non infectieuses L’efficacité clinique des composés Un nouveau composé, NVR -, empêche la production de virus infectieux en provoquant la désassemblage des protéines nucléocapsidiques en particules de type capside in vitro Des études précliniques ont montré que le traitement des lignées cellulaires productrices de VHB avec des NVR – conduit à l’inhibition de l’encapsidation de l’ARN et à la perturbation en aval de la production et de la sécrétion de virions infectieux du VHB NVR – était actif contre les variants résistants à la NUC du VHB de type sauvage et de plusieurs testés Le composé est maintenant en phase clinique des essais cliniques, avec des résultats attendus dès l’été

Prévention de la sécrétion d’antigène du VHB

Les mécanismes exacts par lesquels le VHB échappe à l’immunité restent mal compris Des rapports récents ont suggéré que l’immunosuppression dans les stades précoces de l’infection par le VHB est le résultat direct des taux circulants élevés de HBsAg agissant directement sur les cellules dendritiques pour limiter la production de cytokine. à l’épuisement des lymphocytes T Une stratégie thérapeutique innovante cible la sécrétion de HBsAg avec une petite molécule synthétique, HBF-, une tétrahydro-tétrazolo-, -a-pyrimidine HBF- aromatiquement substituée, inhibe sélectivement la sécrétion de HBsAg sous-virale et d’ADN contenant particules virales, sans inhiber la sécrétion de HBeAg, qui n’est pas un constituant des particules virales HBV, ou réplication virale du VHB Un dérivé de ce composé s’est révélé plus puissant et a montré une cinétique favorable dans le modèle murin humanisé [ ] Il reste à savoir si ces composés bloqueront efficacement la sécrétion de HBsAg chez les humains, et si le blocage, dans l’infection aiguë ou chronique par le VHB , va inverser l’anergie des cellules T observée

Facteurs de l’hôte

Dans le VHB chronique, contrairement aux autres infections virales chroniques, plusieurs facteurs favorisent la recherche de stratégies d’éradication. Des vaccins largement disponibles et efficaces contre l’hépatite B ont établi des corrélats de protection. Le fait que la majorité des personnes infectées par l’hépatite B La capacité des thérapies à base d’IFN à éradiquer l’infection chronique par le VHB chez certains patients a établi des corrélats de la réponse au traitement. Les dommages causés par le VHB chronique sont principalement dus à la réponse inflammatoire de l’hôte. L’exagération de la réponse immunitaire de l’hôte au VHB est non seulement inefficace à l’éradication virale, mais déclenche également l’inflammation hépatique. Le rétablissement de l’infection aiguë par le VHB est associé à des réponses immunitaires innée et adaptative robustes et efficaces. faire pencher la balance pour Une réponse immunitaire innée est la première ligne de défense contre les infections virales, aboutissant à la production d’IFN de type lorsque les récepteurs Toll-like sur la surface Figure Les IFN de type, à leur tour, suppriment la réplication virale, recrutent des cellules tueuses naturelles pour tuer les hépatocytes infectés, et favorisent la maturation et le recrutement efficaces de l’immunité adaptative en stimulant les cellules présentatrices d’antigène pour amorcer une adaptation adaptative forte et efficace. réponse immunitaire Les principaux producteurs d’IFN de type sont les cellules dendritiques plasmacytoïdes, qui stimulent également le facteur de nécrose tumorale alpha TNF-α, l’interleukine et les molécules costimulatrices de la surface cellulaire lorsque les TLR sont stimulés Les stratégies améliorant les réponses immunitaires spécifiques du VHB risquent d’augmenter les lésions hépatiques , et la sécurité est une considération importante pour toute approche cherche à modifier les réponses immunitaires de l’hôte au VHB

Figure View largeTélécharger la diapositive Immunité innée et mécanismes du virus de l’hépatite B Persistance du VHB Abréviations: CCL, ligand C-C; DC, cellule dendritique; IFN, interféron; IL, interleukine; Cellules NK, cellules tueuses naturelles; Cellules NKT, cellules T tueuses naturelles; PAMP, modèles moléculaires associés aux agents pathogènes; PRR, récepteur de reconnaissance de forme; TLR, récepteur Toll-likeFigure View largeTélécharger Diapositive Immunité innée et mécanismes du virus de l’hépatite B Persistance du VHB Abréviations: CCL, ligand C-C; DC, cellule dendritique; IFN, interféron; IL, interleukine; Cellules NK, cellules tueuses naturelles; Cellules NKT, cellules T tueuses naturelles; PAMP, modèles moléculaires associés aux agents pathogènes; PRR, récepteur de reconnaissance de forme; TLR, récepteur Toll-like

Déclenchement de l’immunité innée

Chez les individus ayant une infection chronique par le VHB, la signalisation TLR est régulée à la baisse ; cibler le recrutement et l’activation des cellules immunitaires innées en agonisant les TLR restants, en particulier TLR-, a le potentiel d’accélérer la reconstitution immunitaire spécifique du VHB et aider à la clairance du VHB chez les individus chroniquement infectés Bien que le VHB contourne les IFN de type endogène en diminuant l’expression des TLRs dans les hépatocytes, il est plausible que l’utilisation de l’induction d’IFN exogène en utilisant la voie TLR puisse rétablir la réponse IFN-a. Il existe des agonistes de TLR commercialement disponibles qui peuvent être administrés par voie orale, permettant une absorption rapide par le foie. – l’agoniste GS- stimule la production d’IFN-α et de diverses autres cytokines et chimiokines et produit une suppression prolongée de l’ADN du VHB circulant et hépatique chez le chimpanzé lorsqu’il est administré pendant des semaines Dans une étude de phase b randomisée en double aveugle des patients naïfs de traitement et virologiquement supprimés avec HBV chronique, GS induit périphérique Gènes stimulés par l’interféron al après une dose unique ou double dans cette étude à court terme Des études à plus long terme sont nécessaires pour évaluer si la stimulation du TLR- est capable de supprimer la réplication du VHB chez les humains

Inverser l’épuisement immunitaire

Les corrélats d’une réponse immunitaire adaptative contre le VHB protègent contre l’infection par le VHB à la fois chez les sujets vaccinés et les sujets vaccinés. Les lymphocytes T sont nécessaires pour stimuler simultanément les cellules B à produire des anticorps dirigés contre les antigènes E et S Les hépatocytes infectés Figure chronique infection à VHB est associée à des réponses immunitaires fonctionnellement altérées, en particulier dans les lymphocytes spécifiques du VHB L’exposition persistante aux antigènes viraux conduit à un dysfonctionnement des cellules CD et CD spécifiques au virus ou l’épuisement Des données récentes suggèrent que ces cellules T spécifiques au virus surexprimé la molécule de surface des cellules PD Les données in vitro suggèrent que l’inhibition de l’interaction PD- avec ses ligands PD-L / améliore la fonction antivirale de ces cellules T épuisées Fisicaro et al ont examiné le rôle de l’épuisement des lymphocytes T dans la pathogenèse du VHB chronique en comparant le phénotype et la fonction des spectres intrahépatiques et circulants du VHB Les lymphocytes T fictifs spécifiques du VHB intra-hépatique expriment des niveaux plus élevés de PD et de plus bas du récepteur de l’interleukine CD Ces altérations ont été inversées par PD- / PD-. Le blocus L, avec amélioration de la fonction des lymphocytes T dans les compartiments lymphocytaires périphériques et intrahépatiques Sherman et al rapportent que le blocage de PD améliore la sécrétion des cytokines et la survie des cellules T CD spécifiques du VHB, des patients monovulaires infectés par le VHB et co-infectés par le VHB. adefovir Collectivement, ces données démontrent que le blocage PD, en association avec des inhibiteurs nucléotidiques, pourrait fournir une stratégie pour traiter les déficiences immunitaires observées dans l’infection chronique par le VHB. Des anticorps bloquant l’interaction PD / PD-L ont été testés chez des patients malignités avancées, et ont induit une régression tumorale durable et une stabilisation prolongée de la maladie , tout en causant malheureusement une fréquence relativement élevée d’environ% des événements indésirables de haut grade, y compris Les complications auto-immunes Le blocus de PD- offre l’opportunité de ranimer les lymphocytes T épuisés dans l’infection chronique par le VHB, permettant la restauration de l’immunité adaptative contre le VHB Avec le premier anticorps PD, nivolumab, approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis. le profil et les risques du blocage PD sont activement étudiés chez les patients porteurs d’un CHC associé au VHB. S’il peut être administré en toute sécurité, une étude plus approfondie du blocage PD / PD-L peut informer les stratégies d’éradication de l’infection chronique par le VHB.

Figure View largeTélécharger la diapositive Immunité adaptative dans les infections chroniques à l’hépatite B Abréviations: APC, cellule présentatrice d’antigène; HBeAb, anticorps de l’hépatite B e; IFN, interféron; IL, interleukine; CMH, complexe majeur d’histocompatibilité; TCR, récepteur des cellules T; Th, type T cellule auxiliaire; Th, type T cellule auxiliaire; TNF, facteur de nécrose tumoraleFigure View largeTélécharger la diapositive Immunité adaptative dans l’infection chronique par l’hépatite B Abréviations: APC, cellule présentatrice d’antigène; HBeAb, anticorps de l’hépatite B e; IFN, interféron; IL, interleukine; CMH, complexe majeur d’histocompatibilité; TCR, récepteur des cellules T; Th, type T cellule auxiliaire; Th, type T cellule auxiliaire; TNF, facteur de nécrose tumorale

Transfert de l’immunité adaptative

L’inversion de l’épuisement immunitaire ne fonctionnera pas s’il n’y a pas de lymphocytes T spécifiques du VHB Des études ont montré que la délétion clonale des lymphocytes T CD spécifiques du VHB est un mécanisme de persistance du VHB Récepteurs antigéniques chimériques Les RAC sont des récepteurs synthétiques engager des molécules de surface cellulaire dans leur conformation native, indépendante du traitement antigénique par la cellule cible et le complexe majeur d’histocompatibilité Les réponses des lymphocytes T peuvent être «entraînées» à reconnaître les cellules infectées en exprimant des CAR spécifiques au VHB. pour montrer que les cellules T CD murines infectées par des vecteurs rétroviraux induisent des CAR qui lient les protéines de l’enveloppe HBV et activent les lymphocytes T Ils démontrent que les lymphocytes T CD exprimant les CAR spécifiques du VHB reconnaissent le VHB et peuvent se greffer et se développer dans un modèle de souris transgénique immunocompétent , où ils se sont réinstallés efficacement dans les tissus hépatiques et ont contrôlé la réplication du VHB, causant seulement des dommages transitoires au foie

Vaccination thérapeutique

La vaccination thérapeutique présente une stratégie prometteuse pour traiter l’épuisement des lymphocytes T spécifiques du VHB Un vaccin thérapeutique qui pourrait induire une puissante réponse des lymphocytes T CD pourrait neutraliser la tolérance immunitaire pour activer les réponses immunitaires humorales et cytolytiques contre un ou plusieurs antigènes du VHB. Une plateforme d’immunothérapie à base de levure utilisant des antigènes moléculaires ciblés, ou tarmogen, conçue pour exprimer les antigènes HBV X, S et C, a été capable de stimuler les réponses des lymphocytes T CD et CD spécifiques du VHB, y compris la prolifération lymphocytaire, Quand il est utilisé pour stimuler les cellules mononucléaires du sang périphérique isolées de patients atteints de VHB chronique en combinaison avec des cellules dendritiques autologues, le vaccin candidat produit des expansions prononcées de lymphocytes T spécifiques de l’antigène du VHB possédant un phénotype cytolytique . plate-forme de vaccin immunothérapeutique à base de levure peut être capable F suscite une réponse immunitaire adaptative fonctionnelle chez les patients atteints de la deuxième plate-forme expérimentale HBVA chronique, un virus de la stomatite vésiculaire génétiquement exprimant la glycoprotéine de l’enveloppe de surface médiane du VHB et produisant des VLVs de type virus, induit des réponses fonctionnelles des lymphocytes T CD dans le transgénique. modèle de souris de l’infection chronique par le VHB La capacité des VLV à stimuler les réponses des lymphocytes T dans un modèle tolérogénique d’infection chronique indique que les vecteurs viraux hautement immunogènes peuvent offrir un espoir chez les humains chroniques HBVLes vaccins vectoriels adénoviraux se sont révélés sûrs et immunogènes , mais sont souvent limités par l’immunité adénovirale préexistante Un sérotype adénoviral non réplicatif Le vaccin candidat codant pour la publicité, TG, induit des cellules T spécifiques du VHB robustes, multispécifiques et de longue durée ciblant les immunogènes HBV codés et la capacité de produire à la fois des IFN- γ et TNF-α ainsi que des fonctions cytolytiques stimulantes dans le modèle de souris transgénique o En ce qui concerne le VHB chronique, le vaccin candidat réduit les taux circulants d’ADN du VHB et d’AgHBs, alors que les taux d’alanine aminotransférase restent dans les limites normales . Immunité d’annonce

CONCLUSIONS

La thérapie antivirale actuelle n’induit pas de rémission virologique soutenue chez la majorité des patients atteints d’infection chronique par le VHB De nouvelles stratégies thérapeutiques sont urgentes Une conception thérapeutique rationnelle sera nécessaire pour contourner les divers facteurs par lesquels le VHB induit une tolérance immunitaire et un épuisement du système immunitaire adaptatif. réservoir viral à long terme Le ciblage d’une combinaison de facteurs viraux et hôtes est susceptible d’offrir les meilleures chances d’atteindre cet objectif. Si les avantages de ces approches dépassent les risques, ces approches peuvent donner de l’espoir dans les efforts continus de lutte contre le VHB réplication, purger les réservoirs d’ADNcc et développer une immunité protectrice de longue durée

Remarques

Supplément de parrainage Cet article apparaît dans le supplément « Hépatite B », parrainé par la CDC Foundation et GileadPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués