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Traitement de l’aspergillose: Directives de pratique clinique de la Société des maladies infectieuses d’Amérique

Résumé

r prise en charge des 3 formes majeures d’aspergillose: aspergillose invasive, aspergillose chronique et saprophyte et aspergillose allergique Compte tenu de l’importance de l’aspergillose invasive pour la santé publique, l’accent est mis sur le diagnostic, le traitement et la prévention des différentes formes de aspergillose invasive, y compris aspergillose pulmonaire invasive, aspergillose sinusale, aspergillose disséminée et plusieurs types d’aspergillose invasive à un seul organeIl existe quelques essais randomisés sur le traitement de l’aspergillose invasive Le plus grand essai contrôlé randomisé démontre que le voriconazole est supérieur au désoxycholate amphotéricine B D-AMB comme traitement principal de l’aspergillose invasive Le voriconazole est recommandé pour le traitement primaire de l’aspergillose invasive chez la plupart des patients. Bien que l’aspergillose pulmonaire invasive soit responsable de la prépondérance des cas traités par le voriconazole, le voriconazole a été utilisé dans suffisamment de cas extrapulmonaires. Une étude randomisée comparant deux doses d’amphotéricine B L-AMB liposomale a montré une efficacité similaire dans les deux bras, suggérant que le traitement liposomique pourrait être considéré comme un traitement primaire alternatif chez certains patients. Pour la thérapie de récupération, les agents comprennent des formulations lipidiques d’amphotéricine LFAB; A-II, posaconazole B-II, itraconazole B-II, caspofungine B-II ou micafungine B-II La récupération de l’aspergillose invasive pose des défis importants avec des lacunes importantes dans les connaissances Chez les patients dont l’aspergillose est réfractaire au voriconazole, une pénurie de données existent pour guider la gestion Les options thérapeutiques comprennent un changement de classe en utilisant une formulation d’amphotéricine B AMB ou une échinocandine, telle que la caspofungine B-II; l’utilisation ultérieure d’azoles doit tenir compte des facteurs de l’hôte et des considérations pharmacocinétiques L’infection réfractaire peut réagir à une modification d’une autre classe de médicaments B-II ou à une combinaison d’agents B-II Le rôle de la polythérapie dans le traitement de l’aspergillose Le traitement de rattrapage est incertain et justifie une étude clinique prospective et contrôlée. L’évaluation des patients atteints d’aspergillose réfractaire peut être difficile. En évaluant ces patients, le diagnostic d’aspergillose invasive doit être établi s’il était auparavant incertain et devrait être confirmé s’il était connu auparavant. Les options de prise en charge incluent un changement à la thérapie IV intraveineuse, la surveillance thérapeutique des taux de médicaments, le changement de classe de médicaments et / ou la thérapie combinée.La prophylaxie antifongique au posaconazole peut être recommandée dans le sous-groupe des receveurs HSCT avec une maladie du greffon contre l’hôte. sont à haut risque d’aspergillose invasive et de neutropénie patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de syndrome myélodysplasique à haut risque d’aspergillose invasive La prise en charge de l’aspergillose invasive percutanée dans le cadre de la prophylaxie à l’azole par moulage n’est pas définie par les données des essais cliniques. critères cliniques, y compris l’immunosuppression de l’hôte, la maladie sous-jacente et le site d’infection, ainsi que la prise en compte du dosage antifongique, la surveillance thérapeutique des taux de médicaments, le passage à une thérapie intraveineuse et / ou le passage à une autre classe de Les lésions pulmonaires contiguës au cœur ou aux gros vaisseaux, l’invasion de la paroi thoracique, l’ostéomyélite, l’infection péricardique et l’endocardite B-III doivent être prises en compte dans la résection chirurgicale du foyer infecté. pour l’amélioration des résultats de l’aspergillose invasive A-III Récupération de neut ropenia chez un hôte neutropénique persistant ou une réduction des corticostéroïdes chez un patient recevant des stéroïdes glucocorticoïdes à haute dose est primordiale pour une amélioration de l’aspergillose invasive.Une attention particulière est accordée aux recommandations pour le traitement de l’aspergillose dans des sites rares, tels que l’ostéomyélite et l’endocardite. En raison de la force de l’étude randomisée, le groupe scientifique recommande le voriconazole pour le traitement primaire de ces manifestations très rares d’aspergillose invasive B-IIIManagement de les formes chroniques ou saprophytes d’aspergillose varient selon les cas. Les aspergillomes pulmonaires isolés peuvent être mieux pris en charge par la résection chirurgicale B-III, alors que les aspergilloses pulmonaires chroniques et les nécrosures chroniques nécessitent un traitement médical à long terme. un co Par exemple, la prise en charge de l’aspergillose bronchopulmonaire allergique ABPA implique l’administration d’itraconazole et de corticostéroïdes A-I

introduction

Jusqu’à présent considérées comme une cause inhabituelle d’infection, les espèces d’Aspergillus sont apparues comme des causes importantes de morbidité et de mortalité chez les patients immunodéprimés [2-4] L’aspergillose invasive constitue actuellement la cause la plus fréquente de mortalité pulmonaire infectieuse chez les patients d’infections opportunistes respiratoires et disséminées chez d’autres patients immunodéprimés [5-11] En outre, les espèces d’Aspergillus produisent également un large éventail de conditions chroniques, saprophytes et allergiques. Bien que d’autres formes d’aspergillose, telles que l’ABPA, la sinusite allergique et l’infection saprophytique, sont Dans le présent document, les recommandations thérapeutiques sont évaluées selon le système de notation standard de l’Infectious Diseases Society of America et du United States Health Service pour les recommandations d’évaluation dans les directives cliniques, résumées dans le tableau 1.

Tableau 1View largeTélécharger slideInfectious Diseases Society of America-États-Unis Système de notation du système de santé pour le classement des recommandations dans les directives cliniquesTable 1View largeTélécharger slideInfectious Diseases Société de santé Amérique-États-Unis système de notation pour le classement des recommandations dans les directives cliniques

Microbiologie et épidémiologie de l’aspergillose

les patients atteints d’aspergillose du SNC [43-45] et les échantillons de liquide de lavage bronchoalvéolaire provenant de patients atteints d’aspergillose pulmonaire invasive, bien que l’utilisation de l’EIA pour le galactomannane dans ces contextes soit expérimentale [46, 47]. Cependant, l’utilisation du galactomannane en série pour le suivi thérapeutique reste expérimentale. Ainsi, la durée du traitement doit être déterminée, non seulement par la normalisation de l’antigénémie, mais aussi par la résolution des constatations cliniques et radiologiques. les études menées sur ce système EIA ont démontré une bonne sensibilité dans la détection de l’aspergillose invasive chez les patients atteints de malignité hématologique [33, 35, 50-52]. Cependant, la sensibilité chez les patients non neutropéniques peut être plus faible ou anticorps anti-Aspergillus [53, 54] L’utilisation combinée de galactome sérique La mesure de l’antigène nano et la détection des infiltrats pulmonaires par l’utilisation précoce de la tomodensitométrie devraient améliorer la détection de l’aspergillose pulmonaire invasive et permettre un traitement antifongique plus précoce [55] Plusieurs variables, dont la thérapie antifongique ou prophylactique, réduisent significativement les taux de galactomannane circulant [35, 52] Des résultats faussement positifs ont été rapportés dans plusieurs contextes, notamment chez des patients ayant reçu certains antibiotiques: pipercilline-tazobactam et amoxicilline-clavulanate, en cas de colonisation néonatale avec Bifidobacterium, dans les cas où plasmalyte est utilisé dans des liquides de lavage bronchio-alvéolaire, et patients atteints d’autres mycoses invasives, y compris le pénicillium, l’histoplasmose et la blastomycose [36, 56-61] Malgré ces limites, ce test est un test complémentaire utile pour établir un diagnostic précoce, en particulier lorsqu’il est utilisé pour le dépistage en série des patients à risque élevé d’infection. marqueurs circulants pour la détection de l’aspergillose i nclude 1 → 3-β-D-glucanes détectés par le test Tachypleus ou Limulus [62-66] Le test Tachypleus ou Limulus utilisé pour détecter la présence de 1 → 3-β-D-glucanes est une variante du test de limulus utilisé pour détecter l’endotoxine La présence de 1 → 3-β-D-glucanes dans le sérum signifie la présence d’un envahissement fongique mais n’est pas spécifique aux espèces d’Aspergillus [67] Des résultats faussement positifs peuvent se produire dans divers contextes tubes de prélèvement sanguin, gaze, filtres membranaires profonds pour le traitement du sang et tests in vitro utilisant divers antibiotiques, par exemple, quelques céphalosporines, carbapénèmes et ampicilline-sulbactam [68] Le test de Fungitell Associates of Cape Cod pour la détection de 1 → 3- β-D-glucanes est approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le diagnostic des mycoses invasives, y compris l’aspergillose [66, 69] Une étude a révélé que 283 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë et de syndrome myélodysplasique recevaient une prophylaxie antifongique. la Le test 1 → 3-β-D-glucane était sensible et spécifique dans la détection précoce de 20 infections fongiques invasives prouvées ou probables, notamment la candidose, la fusariose, la trichosporonose et l’aspergillose [66, 69]. le risque d’aspergillose invasive est limité, et davantage de recherches sont nécessaires chez ces populations [66, 69] Le diagnostic basé sur la PCR, qui amplifie les gènes fongiques spécifiques des Aspergillus, généralement prometteurs pour l’aspergillose invasive [70-79] , ces systèmes n’ont pas été standardisés, ne sont pas disponibles dans le commerce et restent expérimentaux [80] La combinaison de diagnostics non basés sur la culture, par exemple PCR et GM et GM et le [1 → 3] -β-D-glucane est une direction de recherche importante qui pourrait améliorer la valeur prédictive globale de ces systèmes. Le développement d’une méthodologie standardisée pour les tests de sensibilité antifongique est une autre avancée récente dans l’évaluation en laboratoire des espèces Aspergillus Interpr. Cependant, de nouveaux développements à travers le Clinical and Laboratory Standards Institute fournissent des méthodes reproductibles pour les tests de susceptibilité antifongique D’autres études utilisant ces méthodes in vitro peuvent conduire à une meilleure justification de la sélection des composés antifongiques dans le traitement de l’aspergillose invasive Bien que la résistance à l’azole par Aspergillus soit inhabituelle, les patients exposés chroniquement aux triazoles antifongiques ont été signalés comme ayant une infection réfractaire causée par des isolats à CMI élevée [81, 82] Reconnaissant que d’autres champignons filamenteux, tels que les espèces Fusarium, Les espèces de Scedosporium, les moisissures pigmentées dématiées et les zygomycètes peuvent provoquer des schémas d’infection similaires, un diagnostic microbiologique définitif doit être établi lorsque cela est possible. Les champignons filamenteux non-Aspergillus peuvent nécessiter différents agents antifongiques et peuvent avoir un pronostic distinct m ceux des espèces d’Aspergillus

Composés antifongiques utilisés pour le traitement de l’aspergillose invasive

Au cours de la dernière décennie, une expansion considérable de la recherche sur les médicaments antifongiques et le développement clinique de plusieurs nouveaux composés et stratégies contre l’aspergillose invasive ont eu lieu [83] Les composés suivants ont une activité in vitro, in vivo et clinique contre les Aspergillus et sont autorisés pour le traitement de l’aspergillose invasive: D-AMB et ses formulations lipidiques complexe lipidique AMB [ABLC], L-AMB et dispersion colloïdale AMB [ABCD], itraconazole, voriconazole, posaconazole, et caspofunginVoriconazole et D-AMB sont les seuls Les LFAB, l’itraconazole et la caspofungine sont approuvés pour la prophylaxie de l’aspergillose invasive chez les patients neutropéniques atteints de leucémie et de myélodysplasie et chez les receveurs allogéniques de HSCT avec GVHD Posaconazole a également été approuvé dans l’Union européenne pour le traitement de l’invasi aspergillose réfractaire à une formulation d’AMB ou à l’itraconazole La micafungine et l’anidulafungine, qui font également partie de la classe des échinocandines, ont une activité in vitro, in vivo et clinique contre l’aspergillose mais ne sont pas autorisées aux États-Unis pour cette indication. La prise en charge de l’aspergillose invasive est résumée au tableau 2. Une revue exhaustive des antifongiques est hors du cadre de ces recommandations et est traitée en détail ailleurs [84-86] L’administration de ces agents étant principalement chez l’adulte, un avis spécifique est donné à la nécessité d’ajuster les posologies chez les patients pédiatriques, pour obtenir des expositions plasmatiques comparables à celles des adultes Ces différences pharmacologiques chez les enfants et les adultes sont discutées plus en détail ailleurs [87, 88]

Tableau 2Voir grand DiapositiveTélécharger les recommandations pour le traitement de l’aspergillose Tableau 2Voir grand DiapositiveTélécharger les recommandations pour le traitement de l’aspergillose

AMB

L’AMB est un antibiotique macrolide polyène naturel qui se compose de 7 doubles liaisons conjuguées, un ester interne, un groupe carboxyle libre et une chaîne latérale glycosidique avec un groupe amino primaire. Il n’est pas absorbé par voie orale Pour l’utilisation IV, AMB a été solubilisé avec du désoxycholate comme suspension micellaire D-AMB AMB agit principalement en liant à l’ergostérol le stérol principal dans la membrane cellulaire de la plupart des champignons médicalement importants, conduisant à la formation de canaux ioniques et la mort cellulaire fongique AMB lie également au cholestérol le stérol principal des membranes cellulaires mammifères, bien que moins d’avidité que l’ergostérol, entraînant une lésion cellulaire et un dysfonctionnement des organes terminaux Un deuxième mécanisme d’action de l’AMB peut impliquer des dommages oxydatifs de la cellule par une cascade de réactions oxydatives liées à la lipoperoxydation de la membrane cellulaire AMB a une activité in vitro et in vivo contre la plupart des espèces d’Aspergillus La plupart des isolats de A terreus sont résistants à l’AMB in vitro, in vivo et chez les patients. L’AMB se lie fortement aux protéines avant de se répartir principalement dans les tissus réticulo-endothéliaux: foie, rate, moelle osseuse, poumon et rein. Les concentrations plasmatiques maximales de 2-4 μg / mL sont atteintes après perfusion intraveineuse de 1 mg / kg de D-AMB. La clairance du plasma est lente, avec une demi-vie β de 24-48 h et une demi-vie terminale de 15 jours. Malgré des concentrations pour la plupart indétectables dans le LCR, le D-AMB est actif dans le traitement de certaines infections fongiques du SNC D-AMB provoque des réactions aiguës liées à la perfusion et une néphrotoxicité limitant la dose Les réactions liées à la perfusion comprennent la fièvre, les frissons, les frissons, les myalgies, les arthralgies, les nausées, les vomissements, les bronchospasme La néphrotoxicité induite par le D-AMB est caractérisée par l’azotémie, l’émaciation urinaire du potassium et du magnésium, l’acidose tubulaire rénale et l’altération de la capacité de concentration urinaire. L’azotémie attribuable à la D-AMB est particulièrement y commun aux doses requises pour le traitement de l’aspergillose invasive L’azotémie liée à la D-AMB est exacerbée par des agents néphrotoxiques concomitants, en particulier la cyclosporine et le tacrolimus. La toxicité rénale associée à l’utilisation de D-AMB peut entraîner une insuffisance rénale et une dialyse. chez les patients atteints de HSCT et chez les patients atteints de diabète sucré, les patients présentant une insuffisance rénale sous-jacente et les patients recevant des agents néphrotoxiques concomitants Les patients hospitalisés recevant D-AMB ont été signalés à une fréquence élevée d’insuffisance rénale et une surmortalité [89, 90]

LFAB

Trois LFAB ont été approuvés aux États-Unis et dans l’Union européenne: ABCD Amphocil ou Amphotec, ABLC Abelcet, et une petite vésicule unilamellaire L-AMB AmBisome En raison de leur néphrotoxicité réduite par rapport à D-AMB, ces composés permettent l’infusion de Des dosages plus élevés d’AMB Des dosages plus élevés sont nécessaires pour une efficacité antifongique équivalente, car l’amphotéricine doit être libérée des phospholipides synthétiques à proximité de l’ergostérol, ce qui permet d’administrer assez d’AMB au site d’infection. Chaque formulation lipidique possède des propriétés pharmacocinétiques plasmatiques. sont distincts de ceux de l’AMB. Les 3 LFAB se distribuent préférentiellement aux tissus du système réticulo-endothélial et épargnent fonctionnellement le rein. Dans le rein, moins d’AMB est libéré du support lipidique, car les phospholipides synthétiques ont une plus grande affinité pour l’AMB que le cholestérol dans les reins. Les membranes cellulaires épithélialesLes effets indésirables liés à la fièvre, aux frissons et à la rigueur sont moins Toutefois, des cas individuels d’inconfort thoracique sous-sternal, de détresse respiratoire et de douleur aiguë au flanc ont été observés pendant la perfusion d’AML-L et, dans une étude comparative, des épisodes hypoxiques associés à de la fièvre et des frissons. étaient plus fréquents chez les receveurs ABCD que chez les receveurs D-AMB Des augmentations légères des taux sériques de bilirubine et de phosphatase alcaline ont été observées avec les 3 formulations. Les réactions idiosyncratiques à un LFAB n’excluent pas l’utilisation d’un autre LFABABLC et ABCD sont approuvées à des doses de 5 mg / kg / jour et 3-4 mg / kg / jour, respectivement, et L-AMB est approuvé à une dose de 3-5 mg / kg / jour pour le traitement de rattrapage de l’aspergillose invasive. Une dose de 3 mg / kg / jour de L-AMB est utilisé initialement pour un traitement antifongique empirique chez des patients neutropéniques fébriles persistants. La posologie optimale pour le traitement de l’aspergillose invasive n’a été définie pour aucun des LFABs. Bien que de nombreux experts utilisent la gamme posologique plus élevée pour le traitement des d Bien que l’administration de L-AMB à des doses aussi élevées que 15 mg / kg / jour ait été administrée sans danger, une étude n’a pas démontré de tendance à une relation dose-réponse [91] des doses plus élevées de L-AMB ne sont pas nécessairement équivalentes à un plus grand taux de réponse a été récemment démontré par Cornely et al [92] Ce récent essai randomisé prospectif de L-AMB, qui a comparé une dose de 3 mg / kg / jour avec un dosage de 10 mg / kg / jour pour le traitement primaire de l’aspergillose invasive prouvée et probable chez 201 patients, ont trouvé des taux de survie et des taux de réponse globaux similaires; Les relations dose-réponse pour ABLC et ABCD n’ont pas été bien étudiées. Des doses plus élevées de LFAB sont bénéfiques dans le traitement de l’aspergillose du SNC, dans d’autres sites d’infection ou dans certaines conditions. pas bien défini Les doses de LFAB chez les patients pédiatriques et adultes atteignent des expositions plasmatiques similaires de l’AMB

Triazoles antifongiques

La solution HPCD d’itraconazole fournit une biodisponibilité orale plus uniforme qui est encore améliorée à jeun. L’absorption systémique du transporteur de cyclodextrine est négligeable. L’itraconazole est largement métabolisé dans le foie et excrété sous forme métabolisée dans la bile et l’urine. Le principal métabolite, l’hydroxy-itraconazole, possède une activité antifongique semblable à celle de l’itraconazole [96-98] La plupart des réactions observées à l’itraconazole sont transitoires et comprennent nausées et vomissements, hypertriglycéridémie, hypokaliémie et taux élevé d’enzymes aminotransférases hépatiques. L’intolérance gastro-intestinale semble être plus fréquente avec la solution orale de HPCD itraconazole Comme l’utilisation de l’itraconazole peut causer des effets inotropes négatifs, elle doit être administrée avec précaution chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire. L’Itraconazole est un substrat du CYP3A4 mais interagit également avec le fragment hème du CYP3A4, entraînant des inhibitions non compétitives. Les interactions sérieuses avec certains agents chimiothérapeutiques, par exemple le cyclophosphamide, limitent encore son utilisation [99] La posologie recommandée de l’itraconazole oral chez l’adulte est de 400 mg / jour de gélules et de 25 mg / kg deux fois par jour de solution de HPCD chez l’enfant. Chez les patients âgés de ≥ 5 ans, une posologie d’itraconazole orale de 25 mg / kg deux fois par jour a été recommandée [100] Les doses homologuées pour adultes de l’HPLC IV itraconazole sont de 200 mg deux fois par jour pendant 2 jours, puis 200 mg une fois par jour pour un maximum de 12 jours En raison de la biodisponibilité erratique de l’itraconazole, des mesures des concentrations plasmatiques d’itraconazole par dosage biologique ou par HPLC sont recommandées lors du traitement par voie orale d’aspergillose invasive. A-IIIPosaconazolePosaconazole est structurellement similaire à l’itraconazole mais a été étudié dans le traitement invasif aspergillose uniquement dans la formulation orale Posaconazole présente non seulement une cinétique linéaire mais également une absorption saturable; par conséquent, des doses d’administration orale ne sont pas possibles. Le posaconazole peut ne pas être efficace pendant une semaine, ce qui peut avoir une incidence sur son utilisation en traitement primaire. Le posaconazole subit un métabolisme hépatique par glucuroconjugaison. inhibition des isoenzymes 3A4 du CYP450 Une toxicité significativement plus élevée a été observée chez les patients atteints de leucémie aiguë ou de myélodysplasie recevant du posaconazole en prophylaxie que chez les patients recevant du fluconazole ou de l’itraconazole prophylactique [92]. aspergillose pulmonaire expérimentale et disséminée [101, 102] Les essais cliniques récemment achevés concordent avec ces résultats de laboratoire, démontrant une activité dans la prévention de l’aspergillose invasive chez les patients neutropéniques atteints de leucémie myéloïde aiguë et chez les receveurs de HSCT avec GVHD, ainsi que dans la thérapie de sauvetage. réfractaire aspergillose invasive [103-105] Le dosage de la suspension orale de prophylaxie est de 200 mg 3 fois par jour, et le dosage pour le traitement de sauvetage est de 800 mg administré en 2 ou 4 doses fractionnées. La posologie chez les patients pédiatriques n’est pas établie. Surveillance thérapeutique des médicamentsUn ensemble de données probantes suggère une variabilité de patient à patient dans la pharmacocinétique des triazoles utilisés pour le traitement ou la prophylaxie chez les patients traités par le médicament. aspergillose invasive [95, 103, 106, 107] Les problèmes d’absorption de l’itraconazole et du posaconazole, les interactions médicamenteuses pour tous les triazoles et les différences pharmacogénétiques pour le voriconazole contribuent tous à divers degrés à cette variabilité [84] et des recommandations spécifiques pour la surveillance thérapeutique des médicaments, l’accumulation de rapports suggèrent que la surveillance du niveau de y un rôle important dans l’optimisation de l’innocuité du voriconazole et de la flucytosine et l’efficacité de l’itraconazole, du posaconazole et éventuellement du voriconazole des antifongiques présentant une variabilité pharmacocinétique interpatiente significative chez une population de patients complexes, tels que les patients à risque ou ayant une aspergillose invasive. documenter ou poursuivre la surveillance des médicaments thérapeutiques une fois que les concentrations thérapeutiques sont documentées, selon l’état clinique de l’hôte, p. ex. fonction spécifique des organes, comorbidités et administration concomitante des médicaments et des plans de traitement globaux. le comité recommande que la détermination d’un niveau de médicament plasmatique, en conjonction avec d’autres mesures d’évaluation clinique, puisse être un autre facteur dans l’évaluation des raisons de l’échec thérapeutique attribuable à des expositions suboptimales ou à la toxicité Le médicament B-III

Échinocandines: Caspofungine, Micafungine et Anidulafungine

Les échinocandines sont une nouvelle classe de lipopeptides semi-synthétiques amphiphiles composés d’un noyau hexapeptidique cyclique lié à une chaîne latérale N-acyl à configuration variable [108] Les échinocandines agissent par inhibition non compétitive de la synthèse du 1,3-β-glucane, un polysaccharide la paroi cellulaire de nombreux champignons pathogènes Avec la chitine, les fibrilles de glucane sont responsables de la force et de la forme de la paroi cellulaire. Elles sont importantes pour maintenir l’intégrité osmotique de la cellule fongique et jouent un rôle clé dans la division cellulaire et la croissance cellulaire. de leur mécanisme d’action distinct, les échinocandines ont le potentiel d’être utilisées dans des schémas de combinaison avec des agents antifongiques standard actuellement disponibles. Toutes les échinocandines actuelles sont uniquement disponibles pour administration intraveineuse. Elles présentent une pharmacocinétique plasmatique proportionnelle à la dose avec une demi-vie β de 10-15 h. permet un dosage une fois par jour Tous les échinocandines sont fortement liés aux protéines à 95% et distribués dans tous les principaux sites d’organes, y compris le cerveau; Cependant, les concentrations dans le LCR non infecté sont faibles. La caspofongine et la micafungine sont métabolisées par le foie et lentement excrétées dans l’urine et les fèces. L’anidulafungine est lentement dégradée de façon non enzymatique dans le plasma puis excrétée par voie hépatique.Aujourd’hui, toutes les échinocandines sont bien tolérées. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont une augmentation des taux d’enzymes aminotransférases hépatiques, des troubles gastro-intestinaux et des céphalées. Comme d’autres polypeptides basiques, les échinocandines ont le potentiel provoquer une libération d’histamine; cependant, des symptômes semblables à l’histamine ont été observés seulement dans des cas isolés, qui peuvent être liés à des vitesses de perfusion plus rapides que celles recommandées. Les échinocandines actuelles semblent n’avoir aucun potentiel significatif d’interactions médicamenteuses médiées par le système enzymatique CYP450. sous la courbe du tacrolimus de ~ 20% mais n’a aucun effet sur les niveaux de cyclosporine Cependant, la cyclosporine augmente la surface sous la courbe de la caspofungine de ~ 35%; en raison d’élévations transitoires des taux d’enzymes aminotransférases hépatiques dans les études d’interaction à dose unique, l’utilisation concomitante des deux médicaments doit être effectuée avec prudence. B-III Enfin, inducteurs de la clairance médicamenteuse et / ou inducteurs / inhibiteurs mixtes, à savoir éfavirenz, nelfinavir, névirapine , la phénytoïne, la rifampicine, la dexaméthasone et la carbamazépine peuvent réduire les concentrations de caspofongine. La cicaspongine est indiquée chez les patients présentant une aspergillose invasive probable ou prouvée réfractaire ou intolérante à d’autres thérapies approuvées. Le schéma posologique actuellement recommandé de caspofungine chez l’adulte consiste en un seul comprimé de 70 mg. Maertens et coll. [109] ont rapporté l’utilisation de doses plus élevées de caspofungine 70 mg / jour pour une utilisation dans une thérapie de récupération d’aspergillose invasive En cas de fonction hépatique nettement réduite, les patients adultes doivent recevoir une dose quotidienne de 35 mg de Caspofungine à 50 mg La micafungine et l’anidulafungine ont une activité contre les espèces d’Aspergillus mais ne sont pas approuvées pour cette indication, et les doses optimales pour l’aspergillose n’ont pas été évaluées. Une dose quotidienne moyenne de 111 mg de micafungine a été utilisée dans un essai ouvert. Toutefois, en mg / kg, des doses plus élevées peuvent être nécessaires chez les jeunes enfants et les nourrissons pour obtenir une exposition plasmatique comparable à celle des adultes. [111, 112] Bien que l’anidulafungine soit active dans l’aspergillose pulmonaire expérimentale, il y a relativement peu d’expérience relatée décrivant son utilisation dans le traitement de l’aspergillose invasive.

Aperçu de la ligne directrice sur le traitement

Les directives de pratique suivantes fournissent des recommandations pour le traitement des différentes formes d’aspergillose. Pour chaque forme d’aspergillose, l’objectif, les options de traitement, les résultats du traitement, les preuves, les valeurs, les avantages et les inconvénients et les recommandations clés sont précisés. examen de tous les essais randomisés, contrôlés et observationnels publiés dans la littérature anglophone Les recommandations finales ont été discutées par le groupe et déterminées par consensus. L’aspergillose pulmonaire invasive étant la forme d’aspergillose invasive potentiellement mortelle la plus répandue, l’accent est mis sur sa prise en charge que sur d’autres aspects de l’infection clinique De nombreuses déclarations concernant le traitement de l’aspergillose pulmonaire invasive sont également applicables à d’autres formes d’aspergillose invasive

Aspergillose invasive

Aspergillose pulmonaire invasive

Sans traitement approprié, l’aspergillose pulmonaire invasive évolue presque toujours vers une pneumonie mortelle implacable Chez les patients neutropéniques, cette pneumonie peut être caractérisée par un infarctus hémorragique dévastateur ou une pneumonie nécrosante progressive Sans traitement approprié, l’aspergillose pulmonaire invasive est encore compliquée par la dissémination au SNC ou par extension aux structures intrathoraciques contiguës, y compris les grands vaisseaux et le cœur En raison de la progression potentielle de cette infection, l’administration précoce d’une thérapie antifongique pendant l’évaluation diagnostique est essentielle

Principales recommandations

L’initiation précoce d’un traitement antifongique chez les patients présentant une aspergillose invasive fortement suspectée est justifiée pendant l’évaluation diagnostique AI [29, 92] La décision d’un traitement médical pour le traitement de l’aspergillose pulmonaire invasive a été grandement facilitée par un essai randomisé et contrôlé du voriconazole versus D-AMBEn raison d’une meilleure survie et de meilleures réponses du traitement initial au voriconazole, une thérapie primaire avec D-AMB n’est pas recommandée. AI Pour le traitement primaire de l’aspergillose pulmonaire invasive, IV ou oral voriconazole est recommandé pour la plupart des patients. Pour les patients gravement malades, la formulation parentérale est recommandée. A-III Un essai randomisé a comparé 2 doses initiales de L-AMB 3 mg / kg / jour et 10 mg / jour. kg / jour et ont montré une efficacité similaire dans les deux bras, mais une plus grande toxicité dans le bras recevant la plus forte dose. Ces résultats suggèrent que le L-AMB peut être considéré comme altéré. Traitement primaire préventif chez certains patients AI Pour le traitement de sauvetage, les agents comprennent les LFAB A-II, le posaconazole B-II, l’itraconazole B-II, la caspofungine B-II ou la micafungine B-II. Dans ce contexte, le diagnostic doit être confirmé. un changement de classe utilisant une formulation AMB ou une échinocandine B-II; l’utilisation supplémentaire d’un azole doit tenir compte du traitement antérieur, des facteurs de l’hôte et des considérations pharmacocinétiques. En l’absence d’un essai clinique prospectif et bien contrôlé, l’administration systématique d’un traitement combiné pour le traitement primaire n’est pas systématiquement recommandée. , dans le contexte de la thérapie de sauvetage, un agent antifongique supplémentaire pourrait être ajouté à la thérapie actuelle, ou des médicaments antifongiques combinés de différentes classes autres que celles du régime initial peuvent être utilisés B-II En outre, la gestion de l’aspergillose invasive percée dans le Le contexte de la prophylaxie à l’azole ou d’un traitement suppressif n’est pas défini par les données des essais cliniques, mais suggère un passage à une autre classe de médicaments pour le traitement efficace de l’aspergillose pulmonaire invasive: inversion de l’immunosuppression, p. corticostéroïdes ou la récupération de neutropénie La résection chirurgicale de tissu infecté par Aspergillus peut être utile chez les patients présentant des lésions contiguës aux gros vaisseaux ou au péricarde, les lésions provoquant une hémoptysie d’un seul foyer et les lésions provoquant une érosion dans l’espace ou les côtes pleurales B-IIIDuration du traitement antifongique pour l’aspergillose pulmonaire invasive recommander de poursuivre le traitement de l’aspergillose pulmonaire invasive pendant au moins 6 à 12 semaines; chez les patients immunodéprimés, la thérapie doit être poursuivie pendant toute la durée de l’immunosuppression et jusqu’à ce que les lésions soient résolues. Le traitement à long terme de l’aspergillose invasive est facilité par la disponibilité du voriconazole oral chez les patients stables Pour les patients atteints d’aspergillose invasive traitée avec succès de la thérapie antifongique peut prévenir l’infection récurrente A-III [113, 114] La surveillance thérapeutique de l’aspergillose pulmonaire invasive comprend l’évaluation clinique en série de tous les symptômes et signes, ainsi que la réalisation d’imagerie radiographique, généralement par tomodensitométrie. CT doit être effectuée ne peut être définie universellement et doit être individualisée sur la base de la rapidité de l’évolution des infiltrats pulmonaires et de l’acuité du patient individuel Le volume d’infiltrats pulmonaires peut augmenter pour les 7-10 premiers jours de thérapie, en particulier dans le contexte de la récupération des granulocytes L’augmentation progressive des taux d’antigène d’Aspergillus au cours du temps indique un mauvais pronostic Cependant, la résolution de l’antigénémie du galactomannane à un niveau normal n’est pas suffisante un seul critère pour l’arrêt du traitement antifongique B-III D’autres données élucidant la valeur pronostique et thérapeutique des taux de galactomannane en série chez les patients atteints d’aspergillose pulmonaire invasive sont nécessaires

Preuve

L’utilisation de transfusions de granulocytes mobilisées par des facteurs granulocytes stimulés par des granulocytes administrés à des patients atteints d’aspergillose invasive et d’autres mycoses dues à des champignons filamenteux a été démontrée chez certains patients qui présentaient par ailleurs une infection fongique invasive réfractaire. Les transfusions de granulocytes ne stabilisent pas l’aspergillose invasive indéfiniment Les transfusions de granulocytes peuvent être accompagnées de réactions transfusionnelles, y compris un dysfonctionnement pulmonaire mis en évidence par l’hypoxie et l’apparition soudaine d’infiltrats pulmonaires semblables au syndrome de détresse respiratoire de l’adulte. les receveurs séronégatifs de TCSH, seuls les donneurs séronégatifs de cytomégalovirus doivent être utilisés pour les transfusions de granulocytes. En raison de l’association de certaines de ces réactions à la perfusion AMB, les patients subissant une transfusion de granulocytes avec utilisation simultanée de produits AMB ont généralement l’AMB décalé de plusieurs heures des granulocytes, avec un suivi attentif de cette complication. En outre, cette ressource limitée de produit sanguin ne devrait être mise en œuvre que pour les patients sont attendus pour exiger ce pont comme une mesure temporaire jusqu’à la récupération de la neutropénie Les transfusions de granulocytes ont également été utilisés dans le traitement de l’aspergillose invasive réfractaire et d’autres infections chez les patients atteints de CGD [17] Gestion des traitements immunosuppresseurs L’échec de la réduction d’une dose immunosuppressive de corticostéroïdes systémiques se traduit généralement par une infection fongique invasive incessante Cependant, parce que le contrôle des maladies sous-jacentes, comme la GVHD, ne peut être atteint que par une immunosuppression intense, corticostéroïdes. Les stratégies immunosuppressives d-épargnantes sont de plus en plus utilisées. Le TNF-α bloque l’infliximab. Cependant, comme le TNF-α est une molécule clé dans la défense initiale innée de l’hôte contre A fumigatus, son inhibition peut également avoir des conséquences immunologiques délétères menant à des infections invasives. aspergillose [149-151] Chez les patients présentant une immunosuppression chronique, la poursuite du traitement antifongique pendant toute la durée de l’immunosuppression semble être associée à un résultat plus favorable A-III Pour les patients atteints d’aspergillose invasive traitée avec succès nécessitant une immunosuppression ultérieure, reprise du traitement antifongique peut prévenir l’infection récidivante des foyers résiduels d’infection qui peuvent ou non être démontrés par les techniques d’imagerie actuelles [113] Hémoptysie et prise en charge chirurgicale L’hémoptysie est une complication grave de l’aspergillose pulmonaire invasive qui peut conduire à l’exsanguination et à l’arrêt respiratoire. l’os peut survenir lors d’une pancytopénie profonde ou lors de la récupération d’une neutropénie [152, 153] Une thérapie agressive précoce et l’éradication de l’infection peuvent prévenir cette complication; Les hémoptysies potentiellement mortelles compliquant l’aspergillose invasive étant le plus souvent rapportées chez les patients recevant déjà une chimiothérapie antifongique, la résection chirurgicale peut être le seul recours possible pour éradiquer le foyer. La résection chirurgicale des lésions pulmonaires dues aux espèces d’Aspergillus peut être évitée. poser un diagnostic définitif et potentiellement éradiquer complètement une infection localisée 3 [28, 151-158] Un traitement chirurgical peut être utile chez les patients présentant des lésions contiguës aux gros vaisseaux ou au péricarde, une hémoptysie à partir d’une seule lésion cavitaire, ou une invasion de la paroi thoracique B-II Une autre indication relative à la chirurgie est la résection d’une seule lésion pulmonaire avant chimiothérapie intensive ou HSCT B-II. Bien qu’un traitement efficace du voriconazole puisse exclure la nécessité d’une résection chirurgicale des lésions pulmonaires, une intervention chirurgicale justifié pour le traitement de l’aspergillose impliquant Cependant, l’expérience récente favorable de l’utilisation de la prophylaxie antifongique secondaire après une première thérapie primaire réussie avant la GCSH chez les patients ayant une aspergillose invasive antérieure suggère que la thérapie antifongique seule peut être efficace [159, 160] une évaluation et une surveillance étroite de la TDM peuvent être justifiées pendant le traitement médical, pour intervenir si une lésion empiète sur une structure critique Les décisions concernant la thérapie chirurgicale doivent être individualisées pour tenir compte d’un certain nombre de variables, y compris le degré de résection par résection cunéiforme vs pneumonectomie, impact potentiel des retards dans la chimiothérapie, les comorbidités, l’état de performance, l’objectif de la thérapie antinéoplasique, par exemple, curatif vs palliatif, et les lésions unilatérales contre bilatérales

Tableau 3View largeTéléchargement des indications relatives à la chirurgie dans le traitement de l’aspergillose invasiveTable 3View largeTéléchargement des indications relatives à la chirurgie dans le traitement de l’aspergillose invasivePharmacoéconomie et coûtsLes questions complexes de pharmacoéconomie et les coûts budgétaires de la thérapie antifongique sont au-delà de ces directives; cependant, ces problèmes surviennent souvent dans le contexte des LFAB par rapport à D-AMB. Les mauvais résultats et les coûts budgétaires de l’insuffisance rénale induite par D-AMB chez les hôtes compromis sont bien documentés. Il existe une population pour laquelle D-AMB peut être utilisé Le traitement en ligne est une question importante Certains patients pédiatriques, en particulier les nouveau-nés, peuvent tolérer la D-AMB avec une insuffisance rénale minime ou réversible L’utilisation de D-AMB chez les patients adultes doit être évaluée individuellement pour les risques et les conséquences déficience Dans de nombreux contextes à ressources limitées, le D-AMB peut être le seul agent pour le traitement primaire de l’aspergillose invasive et, à ce titre, peut être considéré comme la norme de soins

Aspergillose trachéo-bronchique

Le traitement précoce de l’aspergillose trachéo-bronchique peut prévenir la rupture anastomotique et la perte de la greffe pulmonaire, ainsi que la résolution des lésions ulcéreuses trachéo-bronchiques chez les transplantés pulmonaires. Recommandations clésLe voriconazole est recommandé comme traitement initial dans le traitement de l’aspergillose trachéobronchique. Comme l’utilisation de D-AMB peut entraîner une néphrotoxicité accrue en association avec des inhibiteurs de la calcineurine, un LFAB est recommandé si un polyène est envisagé chez le patient, par exemple un receveur d’une greffe de poumon. B-III Évaluation bronchoscopique est l’aspect le plus important du diagnostic initial; La TDM évaluera l’absence de progression vers le reste de l’arbre pulmonaire. La réduction de l’immunosuppression, si possible, est un élément important dans l’amélioration des résultats thérapeutiques D-AMB ou LFAB aérosol peut présenter un certain avantage pour délivrer des concentrations élevées de poly site anastomotique; cependant, cette approche n’a pas été standardisée et demeure expérimentale C-III Les cas d’aspergillose trachéobronchique chez les patients immunodéprimés qui n’ont pas reçu de greffe peuvent être pris en charge par une approche similaireEvidenceLes receveurs de transplantations pulmonaires et pulmonaires sont à haut risque d’apparition d’une aspergillose invasive au site d’anastomose entre la trachée réceptrice et la trachée du donneur ou au site de la jonction de la bronche principale [161, 162] L’aspergillose trachéo-bronchique a également été décrite en l’absence de site anastomotique chez d’autres populations de patients, Le spectre de la maladie englobe la colonisation simple, la bronchite, la trachébronchite obstructive, la trachéo-bronchite ulcéreuse et la trachéobronchite pseudomembraneuse, car cette forme d’aspergillose pulmonaire n’est généralement pas associée à des infiltrats pulmonaires. dans ses étapes initiales, les images radiographiques peuvent ne pas identifier l’infection, qui est facilement visible lors de l’examen bronchoscopique. Une évaluation bronchoscopique est nécessaire pour un diagnostic précoce Le voriconazole et l’itraconazole ont été utilisés avec succès dans le traitement de cette forme d’aspergillose pulmonaire [116] contexte L’instillation directe d’AMB a été administrée en tant qu’approche alternative au traitement de cette forme d’aspergillose pulmonaire, en association avec un traitement systémique [165, 166] AMB inhalatoire sous forme d’ABLC a également été utilisé pour la prévention de l’aspergillose invasive dans les poumons. les receveurs de greffe, chez qui l’aspergillose trachéo-bronchique est particulièrement importante [167, 168] Cependant, cette modalité reste expérimentale

Aspergillose pulmonaire nécrosante chronique CNPA; Aspergillose pulmonaire invasive subaiguë

Recommandations thérapeutiquesLa plus grande preuve de traitement efficace soutient l’utilisation de l’itraconazole B-III administré par voie orale Bien que le voriconazole et, vraisemblablement, le posaconazole soient probablement administrés par voie orale, le traitement de cette infection peut empêcher la destruction progressive du tissu pulmonaire. Étant donné que le traitement à long terme est nécessaire, le traitement antifongique par voie orale est préférable à la thérapie par voie parentérale. EvidenceCNPA est une forme clinique et radiologique distincte d’aspergillose pulmonaire qui est le plus souvent provoque une lente destruction inflammatoire du tissu pulmonaire chez les patients atteints de maladies pulmonaires sous-jacentes et immunosuppression de bas grade par exemple, l’utilisation prolongée de corticostéroïdes systémiques [169, 170] La littérature précédente concernant le CNPA incluait l’aspergillose subaiguë invasive et d’autres formes chroniques d’aspergillose gillose En raison de leur maladie respiratoire chronique primaire sous-jacente, ces patients courent également le risque de succomber à des comorbidités pulmonaires. Il existe un nombre limité de petites études ouvertes non randomisées pour le traitement de la CNPA [171,172,173,174-175]. ont été rapportés dans le petit nombre de patients traités par l’itraconazole [171], l’itraconazole semble être suppressif dans le CNPA [173] D’autres patients avec CNPA ont été traités par instillation intracavitaire d’AMB et, plus récemment, par le voriconazole [172, 174, 175] En général, les principes de traitement de la CNPA sont similaires à ceux de l’aspergillose pulmonaire invasive décrite ci-dessus, en mettant davantage l’accent sur la thérapie orale.

Formes extrapulmonaires d’un seul organe, aspergillose invasive

Focal extrapulmonaire invasive aspergillose peut se développer comme une infection d’un seul organe ou peut se produire dans le contexte d’infection disséminée Parce que ce sont des infections rares et se produisent dans un large éventail de conditions cliniques, aucun essai clinique randomisé n’a été achevé pour évaluer les approches thérapeutiques chez les patients ces infections Il existe donc des données très limitées sur le traitement de ces infections, et la plupart impliquent le D-AMB comme thérapie primaire simplement en raison de sa disponibilité de longue date. Cependant, basé sur la force de l’étude randomisée comparant le voriconazole au D-AMB [ 115,], le groupe recommande le voriconazole pour le traitement primaire de ces manifestations inhabituelles d’aspergillose invasive B-III L’utilisation du voriconazole dans ces contextes est étayée par des séries de cas et des cas anecdotiques documentant l’efficacité du voriconazole dans les infections extrapulmonaires, dont certaines ont historiquement été associée à des réponses abyssales, y compris l’infection du SNC [176], ost Éomyélite [177], et endocardite [178, 179] L’utilisation d’agents alternatifs et la thérapie de sauvetage peuvent être approchés d’une manière similaire à celle décrite pour l’aspergillose pulmonaire invasive

Aspergillose du SNC

Les LFAB sont recommandés pour les patients intolérants ou réfractaires au voriconazole B-III. Peu d’études soutiennent l’utilisation des échinocandines en monothérapie dans le traitement de secours de l’aspergillose du SNC. Le traitement associant voriconazole et caspofungine est utilisé pour l’aspergillose du SNC mais avec un minimum de données. La résection chirurgicale des lésions peut être le traitement définitif et peut prévenir de graves séquelles neurologiques. La résection chirurgicale des lésions qui n’entraînerait pas d’aggravation des déficits neurologiques peut également améliorer le résultat. Le traitement des infections contiguës des sinus ou des corps vertébraux est une partie nécessaire de la prise en charge. de cette infection L’inversion des déficits immunitaires sous-jacents est primordiale pour le succès de l’aspergillose du SNC. En raison de la progression des déficits neurologiques, il peut y avoir une tendance à utiliser des corticostéroïdes. Le rôle des corticostéroïdes dans ce contexte est préjudiciable. si possible C-III La pratique la glace de chimiothérapie antifongique intrathécale ou intralésionnelle n’est pas recommandée pour le traitement de l’aspergillose du SNC B-III L’administration intrathécale d’AMB ne permet pas la pénétration au-delà de la pie-mère et peut provoquer une arachnoïdite chimique, des convulsions, des céphalées sévères et une altération de l’état mental. La dissémination d’Aspergillus au SNC est une complication dévastatrice de l’aspergillose invasive [2, 180, 181] Cette complication de l’aspergillose pulmonaire invasive a toujours été associée à un taux de mortalité de> 90%. comme dissémination hématogène d’un foyer pulmonaire ou d’une extension directe de l’infection des sinus paranasaux, l’aspergillose du SNC est la manifestation la plus létale de l’infection due aux espèces Aspergillus [180] Comparées à la candidose ou cryptococcose du SNC, les déficits neurologiques focaux des manifestations cliniques communes L’extension directe des sinus paranasaux, en particulier des sinus ethmoïdaux, peut également provoquer une atteinte des lobes frontaux et temporaux ou une atteinte du sinus caverneux et, potentiellement, de l’artère carotide interne. Les déficits neurologiques focaux peuvent être irréversibles une fois établis La reconnaissance précoce et le traitement peuvent limiter la lésion neurologique Le diagnostic définitif de l’aspergillose du SNC est souvent présomptif et basé sur la présence d’une aspergillose invasive documentée dans d’autres sites, en association avec la présence de résultats cliniques et radiologiques compatibles. La plupart des observations sur le traitement de l’aspergillose du SNC sont basées sur des études ouvertes. L’essai randomisé unique pour l’aspergillose invasive a montré une tendance à l’amélioration de l’ASP du système nerveux central. Les études ouvertes sur le voriconazole chez les adultes et les enfants démontrent également l’activité du triazole dans le traitement de l’aspergillose du SNC [116, 176] Parmi les patients atteints d’aspergillose du SNC qui ont reçu du voriconazole associé à intervention, les réponses étaient favorables dans 35% des cas avec une survie à long terme dans 31% des cas; ainsi, le voriconazole est la thérapie recommandée pour l’aspergillose du SNC [176] Parmi les LFAB, des réponses favorables ont été obtenues dans les cas de L-AMB, ABLC, et ABCD [183-185] Itraconazole et posaconazole ont également été utilisés avec succès dans le traitement des CNS aspergillose [103, 186-188] La récente étude de libération de caspofungine réalisée en ouvert et avec compassion a démontré une réponse de l’aspergillose du SNC réfractaire à l’AMB [127] L’impact de ces agents sur la gestion de l’aspergillose du SNC semble bénéfique. A-II Plusieurs rapports soulignent le rôle de la résection chirurgicale de l’aspergillose du SNC [176, 186, 189] Autres stratégies pour le traitement de l’aspergillose du SNC ont inclus des doses plus élevées d’agents simples, des combinaisons d’agents antifongiques et l’utilisation d’immunomodulateurs [190]; cependant, il n’y a aucune donnée d’études cliniques prospectives contrôlées pour suggérer la supériorité de ces approches, comparée à la thérapie simple standard aux doses approuvées. L’aspergillose épidurale est une manifestation inhabituelle d’aspergillose de CNS qui résulte le plus souvent de l’extension dans l’espace épidural d’abcès vertébral [191] La thérapie antifongique systémique et le drainage chirurgical sont considérés comme des normes de pratique pour la prise en charge de l’aspergillose péridurale; Cependant, la plupart de l’expérience dans la gestion de l’aspergillose épidurale est basée sur des rapports de cas individuels et de courtes séries de cas Aspergillus ostéomyélite est discuté plus loin dans cet article

Aspergillose naso-invasive

Par conséquent, si l’organisme étiologique n’est pas encore connu ou qu’un examen histopathologique est toujours en cours, une préparation d’AMB doit être initiée en prévision d’une éventuelle zygomycose sinusale. A-III Le posaconazole présente une activité de récupération dans l’aspergillose extrapulmonaire. contexte, bien que l’expérience clinique publiée soit limitée B-III L’aspergillose est invasive ou non invasive L’aspergillose non invasive peut être classifiée comme aspergillose des sinus saprophytes ou aspergillose des sinus allergiques Cette section traitera des lignes directrices pour le traitement de l’échinocandine de l’aspergillose sinusale invasive Les sections suivantes examineront les lignes directrices pour la prise en charge de l’aspergillose sinusienne non invasive. Plusieurs études impliquant des patients immunodéprimés indiquent que cette infection peut être associée à une aspergillose pulmonaire invasive ou à une complica L’infection du sinus maxillaire peut être compliquée par une invasion directe dans le palais, avec une nécrose et une perforation dans la cavité buccale ou une perforation de la cloison nasale. L’aspergillose des sinus ethmoïdaux et frontaux comporte l’implication néfaste extension directe dans les veines qui drainent ces structures dans les sinus caverneux, entraînant des déficits du nerf crânien et une thrombose de l’artère carotide interne L’aspergillose des sinus ethmoïdes peut également entraîner une infection périorbitaire et une extension des muscles extraoculaires et du globe oculaire, entraînant une perte de la vision L’infection des sinus sphénoïdaux peut entraîner une extension directe dans les sinus caverneux L’infection des sinus mastoïdiens peut survenir à la suite d’une aspergillose chronique L’aspergillose du sinus mastoïdien peut s’étendre dans le sinus transversal, entraînant une thrombose veineuse et séquelles neurologiques graves, bien qu’il n’y ait pas de séquelles aléatoires des essais portant sur la thérapie antifongique systémique pour le traitement de l’aspergillose sinusienne invasive, des principes généraux ressortent de rapports utilisant une combinaison d’interventions médicales et chirurgicales [194] Le rôle du traitement chirurgical est cependant tempéré par l’ampleur de la résection nécessaire, la diathèse hémorragique potentielle le patient, la candidature chirurgicale du patient et l’étendue de l’infection L’imagerie diagnostique utilisant la tomodensitométrie, y compris les fenêtres osseuses, définira l’étendue des tissus mous et des os. La présence de niveaux d’air sinusal ou d’opacification sinusale chez un hôte immunodéprimé évaluation oto-rhino-laryngologique et examen endoscopique sinusal Les brosses et la culture de lésions nécrotiques ou ulcéreuses sur les cornets ou dans la muqueuse paranasale peuvent présenter des espèces d’Aspergillus, mais le diagnostic différentiel inclut d’autres champignons filamenteux, tels que les divers zygomycètes. être cultur Les réactions favorables ont été obtenues avec l’AMB [189, 195-197], le voriconazole [198], l’itraconazole [189] et la caspofungine [199]. , 200] Bien que le débridement chirurgical joue un rôle important dans la gestion de la sinusite invasive d’Aspergillus et puisse être curatif dans certaines circonstances, des résections étendues ou des débridements chirurgicaux répétés peuvent augmenter la morbidité et la mortalité chez les patients neutropéniques. et peuvent éviter une chirurgie plus défigurante Les irrigations locales avec AMB sont souvent administrées par les équipes chirurgicales comme un complément à la thérapie antifongique systémique après débridement. Cependant, l’utilisation de cette stratégie n’est pas claire dans le contexte de la thérapie antifongique systémique. immunosuppression est primordiale pour réussir de cette infection et de la prévention de l’extension et de la dissémination à l’aspergillose nasosinusienne envahissante et à la sinusite granulomateuse chronique d’Aspergillus ont également été documentées chez des patients immunocompétents vivant dans des climats secs tels que l’Inde, l’Arabie saoudite et le Soudan [201, 202] Aspergillose invasive chez les patients soudanais a été principalement due à A flavus et a été traitée avec un drainage chirurgical dans la plupart des cas aspergillose naso-sinusienne invasif chez ces patients tend à progresser de façon plus indolente au cours des mois à des années en fonction de ses caractéristiques histologiques granulomateuses Bien qu’elle soit plus indolente, cette infection peut évoluer vers l’envahissement de l’orbite et d’autres structures cranio-faciales et, finalement, vers l’atteinte intracrânienne. Une thérapie agressive avec débridement chirurgical combiné et traitement antifongique chronique est nécessaire En raison de la propension aux infections récurrentes, antifongique à long terme la thérapie pour ⩾1 année peut être la guerre déclamé

Aspergillus endocardite, péricardite et myocardite

Recommandations clés La reconnaissance précoce, suivie d’une intervention médicale et chirurgicale rapide et agressive est essentielle pour prévenir les complications emboliques et la décompensation valvulaire. Le voriconazole a été utilisé avec succès dans les rapports de cas et pourrait être l’agent préféré B-III [179, 180]. données d’essai randomisées menées principalement dans l’infection pulmonaire D-AMB a historiquement été recommandé comme traitement initial préféré, et le traitement D-AMB devrait être poursuivi pendant un minimum de 6 semaines après l’intervention chirurgicale B-III En raison du potentiel d’infections récurrentes après remplacement d’une valve prothétique infectée, une attention particulière doit être accordée à la thérapie antifongique à vie avec un triazole antifongique, comme le voriconazole oral ou le posaconazole C-IIIEvidence L’invasion cardiaque par les espèces Aspergillus peut se présenter sous forme de péricardite, endocardite ou myocardite [203-208] Aspergillus endocardite se présente comme une infection endocardique valvulaire ou murale Végétation valvulaire les ations se développent le plus souvent sur des valves prothétiques; cependant, l’endocardite d’Aspergillus survient sur les valvules normales, en particulier chez les utilisateurs de drogues injectées. Les végétations valvulaires et, parfois, les végétations murales peuvent être grandes et pédiculées, avec un risque élevé de complications emboliques, en particulier de complications liées au SNC. artère est une marque commune de Aspergillus endocardite Se manifestant sous forme d’endocardite murale, Aspergillus infection du coeur peut être le résultat de la dissémination ou de l’implication de la valvule mitrale annulusAspergillus myocardite peut se manifester comme un infarctus du myocarde, arythmies cardiaques ou myoépicardite [203] survient dans le contexte d’une maladie disséminée et nécessite une thérapie antifongique systémique. La péricardite à aspergillus résulte de l’extension directe d’un foyer contigu d’aspergillose pulmonaire invasive, d’une extension d’une lésion myocardique ou d’une contamination peropératoire [203] Une tamponnade péricardique peut rapidement s’ensuivre La littérature des cas rapportés souligne systématiquement le mauvais pronostic de l’aspergillose cardiaque Les piliers de la prise en charge de l’endocardite d’Aspergillus sont la chimiothérapie antifongique et la résection chirurgicale de la valvule infectée ou de la lésion murale. 209, 210] En règle générale, dans la prise en charge de l’endocardite fongique, une résection chirurgicale précoce et agressive est avalisée avant l’apparition de la destruction valvulaire, des embolies potentiellement fatales ou une rupture des cordons tendineux conduisant à une décompensation valvulaire mitrale aiguë [189] d’Aspergillus endocarditis ont été traités avec AMB [209, 211, 212] En raison de la rareté relative avec laquelle l’aspergillose cardiaque se produit, les données sur l’utilisation des triazoles antifongiques ou échinocandines sont insuffisantes pour cette infection, bien que le voriconazole réussisse dans les cas de tricuspide. et l’endocardite de la valve prothétique a été n rapporté [178, 179] Un traitement prolongé de la thérapie antifongique postopératoire est recommandé pour éradiquer les foyers cardiaques résiduels et les lésions métastatiquesD-AMB a été utilisé pour le traitement de la plupart des cas de péricardite d’Aspergillus, souvent avec issue fatale [203] le traitement de la péricardite d’Aspergillus est une résection péricardique chirurgicale agressive ou un drainage pour traiter le développement rapide de la tamponnade péricardique

Aspergillus Ostéomyélite et Arthrite Septique

Recommandations clés Une intervention médicale et chirurgicale combinée est recommandée, si possible, pour la prise en charge de l’aspergillus ostéomyélite et de l’arthrite B-III L’imagerie diagnostique avec tomodensitométrie et / ou IRM est essentielle pour évaluer la maladie et guider l’intervention orthopédique et / ou neurochirurgicale. expérience avec le voriconazole pour le traitement de l’aspergilloséteomyélite, le voriconazole semble efficace pour cette indication B-II Historiquement, l’AMB a été utilisé et serait un traitement approprié dans ce contexte. Un traitement B-II pendant au moins 6-8 semaines est justifié chez les patients non immunocompromis. Les patients immunodéprimés, la prise en compte d’une thérapie répressive à long terme ou le traitement pendant toute la durée de l’immunosuppression sont appropriés. L’ostéomyélite Aspergillus peut se développer par dissémination hématogène, inoculation traumatique, extension directe d’un foyer viscéral, ou contamination au moment de la chirurgie [213-215] spergillus ostéomyélite peut survenir, en particulier chez les patients neutropéniques, les utilisateurs de drogues injectables, et les patients présentant une immunodéficience héréditaire, comme la CGD. Les corps vertébraux et les disques intervertébraux sont les sites les plus courants de l’ostéomyélite d’Aspergillus [216] traitement antifongique systémique B-III La plupart des cas de traitement antifongique réussi ont été atteints avec AMB [215] Le traitement médical seul L-AMB, suivi par l’itraconazole oral a rarement réussi dans la gestion de l’ostéomyélite Aspergillus [217] Bien traitement primaire réussi d’Aspergillus une ostéomyélite a été rapportée [218], l’itraconazole a été plus largement utilisé après un traitement par AMB [217]. Plus récemment, le voriconazole a été utilisé avec succès comme thérapie de sauvetage et de traitement primaire, seul ou en combinaison avec un débridement chirurgical [177, 219]. Il y a peu d’expérience de l’utilisation du posaconazole [220] ou de l’échinocône L’arthrite à Aspergillus peut survenir à la suite d’une dissémination hématogène chez des patients immunocompromis et chez des utilisateurs de drogues injectables ou par inoculation traumatique directe chez des hôtes immunocompétents [221] Dans de nombreux cas, l’arthrite d’Aspergillus est une extension de l’ostéomyélite d’Aspergillus. 221] La plupart des cas d’arthrite à Aspergillus traités avec succès ont répondu à un traitement médical combiné et au drainage de l’articulation [215]. La plupart des cas d’arthrite à Aspergillus ont utilisé l’AMB comme traitement primaire; les azoles ont été moins couramment utilisés dans ce rôle [221]

Aspergillus Endophthalmitis et Aspergillus Kératite

l’ophtalmite et la kératite à Aspergillus sont deux infections menaçant la vue qui nécessitent une intervention ophtalmologique et médicale rapide pour préserver et restaurer la vue. La kératite à Aspergillus est un processus atrocement douloureux; Le traitement de ce processus peut également soulager considérablement la douleur. Si elle n’est pas reconnue et traitée rapidement, la kératite peut nécessiter une greffe de cornée ou peut être compliquée par une endophtalmie. Recommandations clés: Après un diagnostic de robinet vitré, IV AMB et, le cas échéant, intravitréenne AMB plus pars plana vitrectomie B-III Le traitement par l’aspergilluskératite nécessite une intervention ophtalmologique d’urgence avec un examen ophtalmologique, un traitement antifongique topique et un traitement antifongique systémique avec AMB, voriconazole ou intervention chirurgicale B-III ophtalmologique à l’itraconazole B-III. l’endophtalmie d’Aspergillus est une infection dévastatrice qui peut entraîner une perte de vision irréparable et une destruction rapide de l’œil. L’infection peut survenir chez l’un des patients. plusieurs mécanismes: dissémination hématogène, inoculation directe par traumatisme et contamination par intervention chirurgicale [222-224] La dissémination hématogène se produit le plus souvent chez les utilisateurs de drogues injectables et les patients immunodéprimés avec aspergillose disséminée et endophtalmie Diagnostic clinique définitif nécessitant un examen ophtalmoscopique direct et une culture de l’humeur vitrée ou des échantillons d’humeur aqueuse AMB a été utilisé plus largement comme agent systémique dans le traitement de l’endophtalmie d’Aspergillus Les concentrations de composés à base d’AMB dans l’humeur aqueuse et vitreuse sont relativement faibles; l’administration intravitréenne d’AMB est également utilisée après une vitrectomie pars plana comme traitement standard dans la prise en charge de l’endophtalmie d’Aspergillus et a donné des résultats positifs [223, 225] Le voriconazole a récemment été efficace dans des cas isolés d’endophtalmie d’Aspergillus et a été administré intravitréenne et systémique [226, 227] Des organismes pan-résistants, comme A ustus, ont également été signalés [228] La vitrectomie peut sauver la vue en éliminant la majeure partie des débris inflammatoires et des organismes infectieux. Des mesures plus conservatrices, comme l’injection sous-conjonctivale, sont rarement couronnées de succès. La participation maculaire directe est un mauvais indicateur pronostique pour la récupération de l’acuité visuelle [225] L’ictonazole a été utilisé comme traitement systémique, conjointement avec la vitrectomie pars plana et l’injection intravitréenne AMB, dans quelques cas rapportés. La thérapie antifongique systémique avec AMB et 5-flourocytosine a Bien que la 5-flourocytosine pénètre bien dans l’humeur vitrée, son rôle dans l’amélioration de la thérapie combinée antifongique contre l’aspergillose n’est pas établi, et il a été noté qu’il était antagoniste in vitro contre certaines souches d’Aspergillus [229] Aspergillus keratitis est une infection fongique localement invasive de la cornée. caractérisée par une douleur oculaire, une perte de vision potentiellement rapide et un développement potentiel d’endophtalmie si elle n’est pas reconnue et traitée rapidement [230-232] La cornée est la structure critique pour l’acuité visuelle et l’intégrité de la chambre antérieure Aspergillus keratitis se développe le plus souvent de l’inoculation traumatique d’Aspergillus dans la cornée par des blessures ou des interventions chirurgicales [233, 234] La kératite d’Aspergillus est fréquemment rencontrée chez les travailleurs agricoles, qui peuvent souffrir d’abrasions de la cornée des branches et des feuilles au cours de leur travail dans les champs [230] La kératite aspergillaire constitue une urgence ophtalmologique nécessitant un examen attentif de la lampe à fente La thérapie antifongique topique avec des gouttes d’AMB ou de la pimaricine est la plus largement utilisée, bien qu’il n’y ait pas de données contrôlées pour soutenir leur utilisation. L’injection intracamérulaire d’AMB, c’est-à-dire dans la chambre antérieure a On a rapporté que l’itraconazole oral a été utilisé avec succès dans le traitement de la kératite d’Aspergillus, probablement parce qu’il pénètre dans la couche cornéenne plus profonde des yeux, mais l’itraconazole a également été utilisé avec succès. utilisé comme solution topique [236, 237] Le voriconazole, administré par voie topique, systémique ou par injection intracamérulaire, a également été utilisé avec succès dans la kératite à Aspergillus [238, 239] intervention chirurgicale pouvant inclure un débridement, une kératectomie lamellaire ou un lambeau conjonctival, est souvent nécessaire Une thérapie topique peut échouer, et la résection chirurgicale de la cornée infectée peut être la seule y recours Une greffe de cornée peut être nécessaire dans le contexte de la kératite progressive d’Aspergillus malgré un traitement médical ou en cas de menace de perforation cornéenne

Aspergillose cutanée

Recommandations L’aspergillose cutanée peut se développer dans le contexte d’une dissémination hématogène ou peut survenir dans le contexte d’une infection traumatique ou nosocomiale. Recommandations clésLa thérapie pour les lésions cutanées secondaires reflète celle d’une infection disséminée, le voriconazole AI systémique étant recommandé comme traitement primaire. , le posaconazole, l’itraconazole ou l’échinocandine B-II Une intervention chirurgicale, en particulier pour une infection cutanée primaire, peut être utile; biopsie pour la confirmation du diagnostic mycologique est très important de distinguer d’autres agents pathogènes potentiels, par exemple, espèces de Fusarium et ZygomycetesEvidence L’aspergillose cutanée peut être un processus primaire ou, plus fréquemment, peut développer une dissémination hématogène secondaire chez les patients immunodéprimés. L’aspergillose cutanée nosocomiale peut également être une sentinelle de la contamination de l’environnement, comme en témoignent les infections cutanées se produisant avec les bras, la contamination directe des sites vasculaires dans la salle d’opération, la contamination des pansements utilisés pour les brûlures et les infections percutanées. infection chez les nouveau-nés [241-244] L’Itraconazole est concentré dans les structures cutanées et cutanées, ce qui pourrait théoriquement augmenter son utilisation dans le traitement de l’aspergillose cutanée.

Péritonite d’Aspergillus

Recommandation clé L’abandon du cathéter de dialyse péritonéale et de la dialyse intrapéritonéale avec AMB, en plus de l’administration intraveineuse d’AMB, est recommandé. B-III Itraconazole ou un azole à spectre étendu voriconazole ou posaconazole peuvent être utilisés comme traitement de sauvetage C-IIIEvidenceAspergillus péritonite complication de la dialyse péritonéale chronique ambulatoire [245] Bien que les espèces Candida soient la cause la plus fréquente de péritonite fongique compliquant la dialyse péritonéale chronique ambulatoire, les espèces d’Aspergillus sont une cause bien établie de cette infection [246] Retrait du cathéter de dialyse, combiné avec l’administration de l’AMB intrapéritonéale et intraveineuse, a été associée à des résultats positifs [245, 247] Itraconazole a également été utilisé pour la thérapie systémique antifongique dans la gestion de la péritonite Aspergillus compliquant la dialyse péritonéale ambulatoire chronique [248] Les preuves pour d’autres composés sont limitées

Aspergillose œsophagienne et gastro-intestinale

Recommandation cléUne fois qu’un diagnostic est établi, un traitement médical et, le cas échéant, chirurgical est nécessaire pour prévenir les complications d’une hémorragie, d’une perforation, d’une obstruction et d’un infarctus potentiellement mortels.La thérapie systémique antifongique, telle qu’elle est utilisée pour l’aspergillose invasive disséminée, est appropriée. Dans les cas avancés d’aspergillose invasive disséminée [249, 250], Young et al [250] ont décrit l’œsophage et le tractus gastro-intestinal comme le troisième site d’infection le plus souvent identifié dans l’aspergillose invasive autopsiée. Des cas documentés ont été associés à une morbidité et à une mortalité élevées Il n’y a pas d’indication claire de traitement optimal En raison de la rareté des données sur l’aspergillose œsophagienne et gastro-intestinale, une approche rationnelle consiste à combiner la thérapie médicale et chirurgicale

Aspergillose hépatique

Principale recommandationLa thérapie médicale de l’aspergillose hépatique doit être considérée comme un traitement initial C-III Pour l’obstruction biliaire extrahépatique ou périhépatique, une intervention chirurgicale est justifiée C-III Pour les lésions réfractaires au traitement médical, une consultation chirurgicale est recommandéeEvidenceOccurrence en lésions parenchymateuses simples ou multiples, aspergillose hépatique peut se produire comme un processus de dissémination du tractus gastro-intestinal le long du système veineux porte ou comme une composante de la dissémination systémique générale [17, 251] aspergillose hépatique peut également se développer comme un processus de cholangite [252] Le traitement médical des abcès hépatiques peut être efficace et exclut la nécessité d’une résection chirurgicale

Aspergillose rénale

Principales recommandationsUne approche combinée de la prise en charge médicale et urologique de l’aspergillose rénale permet une flexibilité pour les différentes formes d’aspergillose rénale. La néphrostomie peut réduire les complications de l’obstruction urétérale et permettre le lavage AMB du système pelvicalycéal. Tous les agents antifongiques actifs contre l’aspergillose pénètrent dans les reins. Cependant, comme aucun de ces agents n’est excrété principalement dans le bassin du rein ou de l’urine, la prise en charge de l’infection pelvienne et urétérale peut nécessiter une néphrostomie avec instillation d’AMB C-IIIEévidence. L’aspergillose rénale peut se développer en abcès parenchymateux simple ou multiple. résultat d’une dissémination hématogène ou, plus rarement, à la suite d’une contamination d’une intervention chirurgicale ou de balles fongiques dans le bassin du rein [253-256] Cette forme d’infection à Aspergillus peut provoquer une hématurie, une obstruction urétérale, un abcès périnéphré tissus environnants ou le passage de fun1 balles fongiques ou d’éléments fongiques dans l’urine Les rapports de prise en charge sont limités à des cas individuels La prise en charge médicale peut être efficace si les abcès sont relativement petits. La prise en charge des abcès plus importants peut nécessiter un drainage chirurgical.

Traitement antifongique empirique des patients neutropéniques présentant une fièvre prolongée malgré la thérapie antibactérienne et le traitement présomptif de l’aspergillose invasive

Recommandation cléLa thérapie antifongique antimicrobienne à base d’AMB, de LFAB, d’itraconazole, de voriconazole ou de caspofongine est recommandée chez les patients à risque élevé de neutropénie prolongée qui restent fébriles malgré une antibiothérapie à large spectre AI Un traitement antifongique empirique n’est pas recommandé chez les patients durée de neutropénie de courte durée, moins de 10 jours, sauf si d’autres résultats indiquent la présence d’une infection fongique invasive B-IIIEvidenceCette zone a été examinée dans une ligne directrice connexe de 2002 de l’Infectious Diseases Society of America [257]. Le National Cancer Institute et l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer ont souligné l’importance de l’initiation précoce du D-AMB pour le traitement de l’aspergillose invasive et d’autres infections fongiques invasives [258, 259]. patients neutropéniques avec une fièvre persistante malgré Dans ces études, la thérapie antifongique empirique a réduit la fréquence du développement d’une infection fongique invasive cliniquement manifeste et a fourni une prophylaxie contre les infections subséquentes chez les patients neutropéniques à risque élevé. trouvé aussi efficace mais moins néphrotoxique que D-AMB dans un essai multicentrique randomisé en double aveugle; une analyse secondaire a démontré une réduction significative des infections fongiques invasives dans le bras L-AMB [260] Une étude randomisée de contrôle des formulations IV et orale d’itraconazole a également trouvé cet agent aussi efficace mais moins néphrotoxique que le D-AMB dans les antifongiques empiriques traitement [261] Un essai randomisé et contrôlé du voriconazole versus L-AMB n’a pas répondu aux critères prédéfinis pour la population globale mais était comparable à L-AMB dans la population neutropénique à haut risque, avec une réduction significative du taux d’aspergillose invasive émergente neutropénie dans les analyses secondaires préspécifiées [262] Bien que non approuvé par la FDA pour l’usage empirique chez les patients présentant une fièvre et une neutropénie, l’utilisation du voriconazole pour traiter l’infection due aux espèces Aspergillus et l’infection due aux espèces Candida sont les principaux agents pathogènes fongiques. fièvre et neutropénie – fournit des preuves à l’appui de la recommandation de son utilisation chez les patients à haut risque ections lors de l’évaluation diagnostique Plus récemment, la caspofungine a été comparée à l’AMB L dans un essai multinational randomisé en double aveugle pour un traitement antifongique empirique. Cet essai a montré que la caspofungine était aussi efficace que l’AMB L dans la réponse globale; analyses secondaires préspécifiées ont montré que la caspofungine était plus active dans la prolongation de la survie et dans le traitement primaire des infections fongiques invasives de base [263] Antifongique empirique semble être plus bénéfique chez les patients présentant une neutropénie prolongée durée de la neutropénie,> 10 jours Le traitement antifongique préventif est une extension logique de la thérapie empirique antifongique, en ce sens qu’il définit une population de patients à haut risque sur la base de plus de fièvre persistante et de neutropénie, c’est-à-dire avec un marqueur de substitution. Comme 40% des patients recevant un traitement antifongique empirique ont des infiltrats pulmonaires, il existe un chevauchement considérable entre les approches de thérapie empirique et préventive. Dans une étude de faisabilité ouverte , Maertens et al [55] utilisé test de galactomannane sérique et CT pour détecter l’aspergillose invasive dans une population de patients atteints de leucémie ayant reçu une prophylaxie au fluconazole Cette stratégie, qui utilise une surveillance plus large du galactomannane et de la radiographie sériques que celle habituellement pratiquée en routine, réduit l’utilisation d’un traitement empirique d’aspergillose invasive diagnostiquée à l’aide de marqueurs de substitutionPour les patients neutropéniques fébriles persistants qui peuvent recevoir une prophylaxie anti-Aspergillus, les causes de la fièvre persistante sont moins susceptibles d’être d’origine fongique [264] Évaluation attentive des causes non fongiques et possibilité de percée Les infections fongiques invasives qui sont résistantes au traitement prophylactique doivent être considérées dans cette population de patients. Ainsi, l’initiation systématique d’une thérapie antifongique empirique dans ce contexte mérite d’être réévaluée.

Prophylaxie contre l’aspergillose invasive

ve, mais la tolérabilité limite son utilisation B-I Une étude plus poussée de la prophylaxie antifongique est recommandée dans cette population et d’autres groupes à haut risque. ÉvidenceLes stratégies prophylactiques peuvent être utiles chez les patients à haut risque d’aspergillose invasive; La sélection de la population de patients chez qui cette stratégie peut être appliquée reste un défi Les groupes de patients à haut risque sélectionnés peuvent inclure des patients présentant une neutropénie prolongée et une GVHD sévère, des transplantés pulmonaires, des patients recevant une corticothérapie à forte dose à long terme, certains receveurs de greffe hépatique On a récemment rapporté des essais cliniques du traitement au posaconazole par l’CGDA qui démontraient sa supériorité vis-à-vis du fluconazole ou de l’itraconazole dans la prévention de l’aspergillose invasive chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie [105]. En raison de l’hétérogénéité du risque d’aspergillose invasive dans les séries publiées de leucémies myéloïdes aiguës, une étude plus approfondie est nécessaire pour déterminer les populations de patients atteints de leucémie et de myélodysplasie. Les facteurs de risque d’aspergillose invasive au cours du traitement de la leucémie myéloïde aiguë à partir de séries publiées incluent la nécessité d’un traitement d’une rémission ou d’une chimiothérapie pour une leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire. Une étude séparée de la prophylaxie au posaconazole pendant la GVHD Les receveurs de HSCT ont également constaté une réduction significative des infections fongiques invasives prouvées et probables et une toxicité similaire chez les receveurs de posaconazole, par rapport à ceux recevant du fluconazole [104] En raison de l’hétérogénéité du risque d’infection fongique invasive chez les patients recevant un traitement anti-GVHD Les facteurs de risque d’aspergillose invasive chez les patients atteints de GVH comprennent la nécessité d’un traitement prolongé par des corticostéroïdes à fortes doses (1 mg / kg / jour de prednisone pendant 2 à 3 semaines) et l’utilisation de certains médicaments. thérapies anti-GVHD, telles que l’infliximab et la globuline antithymocytaire Une prophylaxie antifongique des tumeurs malignes hématologiques est résumée dans une grande méta-analyse [265-269] Une distinction fondamentale doit être faite entre prophylaxie primaire et secondaire La prophylaxie primaire consiste à administrer une chimiothérapie antifongique à des patients non infectés mais dont le profil de risque épidémiologique indique une forte propension au développement d’une aspergillose invasive La prophylaxie secondaire consiste en l’administration d’un traitement antifongique à un patient qui subit une période d’immunosuppression et qui a des antécédents d’aspergillose invasive. Cette section porte sur la prophylaxie primaire Cependant, plusieurs études indiquent que la prophylaxie secondaire contre l’aspergillose invasive peut être efficace lorsqu’un anti-Aspergillus azole voriconazole, posaconazole, ou itraconazole ou LFAB est administré à des patients recevant un traitement immunosuppresseur continu après le traitement d’un épisode documenté d’aspergillose invasive [113, 270-272] Parmi les études La plupart ont été historiquement contrôlées, et certains ont suggéré une réduction de l’aspergillose invasive Plusieurs essais prospectifs randomisés utilisant des thérapies polyéniques ont démontré une réduction du nombre d’infections fongiques invasives, mais Aucun n’a démontré une réduction significative de l’aspergillose invasive dans une étude prospective randomisée [273-276] Les études sur les AMB aérosolisées ont révélé des résultats contradictoires, en partie à cause des limites de conception de l’étude et de la sélection des patients à risque [277-279] ont été évaluées dans plusieurs essais prospectifs, mais les conclusions concernant l’efficacité ont été limitées, car les schémas d’étude n’incluaient pas les patients à risque significatif d’aspergillose [269, 280-284] Bien que les capsules orales d’itraconazole soient inefficaces pour la prophylaxie en raison de leur biodisponibilité erratique. toxicité, solution orale d’itraconazole ou IV itraconazole dans neutrop Les patients atteints de dysfonctionnement hématologique sont partiellement efficaces pour réduire l’incidence de l’aspergillose invasive, avec un taux de risque moyen de 052, 03-091 [265] Cependant, l’utilisation d’itraconazole en prophylaxie contre Aspergillus est également réduite par une toxicité limitant la dose [285, 286] Bien que la micafungine ait montré une tendance à une diminution de l’incidence d’infection à Aspergillus par rapport au fluconazole dans la TCSH, un petit nombre d’infections paroxystiques ont été observées chez les patients étudiés. a été utilisé avec succès comme prophylaxie chez les patients atteints de CGD [288] Le voriconazole n’a pas été étudié dans ce contexte, bien que des essais cliniques soient en cours

Formes chroniques et saprophytes d’aspergillose

Aspergillome et aspergillose pulmonaire chronique

B-IIIEvidenceUne ou plusieurs cavités pulmonaires avec sérum détectable Les anticorps d’Aspergillus sont caractéristiques d’un aspergillome pulmonaire ou d’une aspergillose pulmonaire chronique Les patients ont généralement une maladie pulmonaire sous-jacente, comme la tuberculose cavitaire ou l’histoplasmose, la sarcoïdose fibrokystique, l’emphysème bulleux ou une maladie pulmonaire fibrotique. L’aspergillose pulmonaire chronique est une hémoptysie potentiellement mortelle, une fibrose pulmonaire et rarement une aspergillose localement invasive. L’aspergillome pulmonaire est défini comme un conglomérat d’Aspergillus hyphae, de fibrine, de mucus et de débris cellulaires entrelacés dans une cavité pulmonaire ou une bronche ectasique [289]. Le diagnostic d’aspergillome se fait généralement cliniquement et radiographiquement sans biopsie pulmonaire L’aspergillome pulmonaire apparaît radiographiquement comme une masse arrondie solide, parfois mobile, de densité de l’eau, dans une cavité sphérique ou ovoïde, et séparée de la paroi de la cavité par un espace aérien Taille et forme résistantes L’épaississement pleural local est très caractéristique La CCPA est définie comme l’apparition de cavités multiples, pouvant contenir ou non un aspergillome, en association avec des symptômes pulmonaires et systémiques et des marqueurs inflammatoires élevés. Ces cavités s’élargissent et coexistent au fil des ans. , et les aspergillomes peuvent apparaître ou disparaître Une distinction entre le CNPA précédemment connu sous le nom d’aspergillose pulmonaire invasive subaiguë et CCPA est la longue période de temps et la prédisposition génétique décrite dans ce dernier; Les anomalies de l’immunité innée sont décrites dans la CCPA [290] Les aspergillomes apparents, mieux connus sous le nom de séquestre pulmonaire mycosique, peuvent également apparaître dans les lésions consolidées lors de la récupération des neutropénies, mais les cavités préexistantes ne sont pas présentes dans ces cas. Les décisions thérapeutiques qui impliquent l’aspergillome reposent sur la prévention ou le traitement de l’hémoptysie potentiellement mortelle La première décision majeure dans la prise en charge de l’aspergillome est de savoir si le traitement est nécessaire. La résection chirurgicale est un traitement définitif de l’aspergillome [156, 291] L’aspergillome est une procédure chirurgicale difficile Les tentatives de réséquer l’ACPC mentionnées dans la littérature chirurgicale comme aspergillome complexe ont été associées à une morbidité et à une mortalité élevées. Les complications postopératoires incluent l’hémorragie, les fistules broncho-pleurales et l’infection par Aspergillus de l’espace pleural. o le risque élevé de résection chirurgicale d’un aspergillome est la mauvaise fonction pulmonaire préexistante qui peut empêcher la thoracotomie Les candidats optimaux pour la résection chirurgicale sont ceux avec un seul aspergillome L’embolisation de l’artère brachiale a été utilisée pour obturer le vaisseau putatif qui alimente le site hémorragique hémoptysie causée par une aspergillose pulmonaire chronique [292] Malheureusement, l’embolisation de l’artère bronchique est généralement infructueuse ou seulement temporairement efficace en raison de canaux vasculaires collatéraux complexes. L’embolisation artérielle bronchique doit donc être considérée comme une procédure de temporisation chez un patient hémoptysie potentiellement mortelle. être admissible à plus de thérapie médicale ou de résection chirurgicale aspergillome unique si l’hémoptysie était stabilisée B-III L’instillation endobronchique ou transthoracique de résection intracavitaire d’agents antifongiques, en particulier d’AMB, a été tentée avec succès [156, 293]. difficile chez les patients dont la fonction pulmonaire est compromise.La thérapie médicale a une activité limitée dans le traitement de l’aspergillome [156]; dans certains cas, cependant, il peut être utile [289] Le traitement médical est la norme de soins pour le CCPA [174, 175, 294, 295] IV administré par voie IV semble avoir une activité minimale dans le traitement de l’aspergillome l’administration systémique d’itraconazole ou de voriconazole est favorable, avec une amélioration des symptômes et une stabilisation ou une amélioration des titres d’anticorps et des résultats radiologiques d’Aspergillus [170, 175] La terbinafine semble avoir une activité dans un rapport, mais l’absence de données cliniques limite son utilisation [296] Les avantages de la résection chirurgicale de l’aspergillome peuvent offrir un traitement définitif; Cependant, les risques de dysfonctionnement pulmonaire, de fistule bronchopleurale et d’infection de l’espace pleural peuvent l’emporter sur les avantages, selon le patient. L’embolisation de l’artère bronchique comporte un risque modeste et un bénéfice transitoire. L’instillation intracavitaire transthoracique peut être efficace, mais comporte un risque de pneumothorax, d’hémoptysie et d’ensemencement pleural Un traitement antifongique systémique oral est inutile pour un aspergillome unique mais important pour le CCPA Les effets indésirables associés aux médicaments antifongiques azolés sont peu fréquents mais posent problème à ceux qui les développent. Si le médicament est toléré, les risques à long terme de la thérapie à l’azole ont été identifiés

Aspergillus Otomycose Aspergillose Otique

Recommandations clésLa thérapie topique avec des solutions d’irrigation d’acide borique, d’acide acétique ou de crème azole peut être efficace pour éradiquer l’aspergillusotomycose C-III Pour les cas réfractaires et dans les contextes de membranes tympaniques perforées, l’utilisation du voriconazole, du posaconazole ou de l’itraconazole peut être appropriée. est un processus saprophytique qui implique habituellement le canal auditif externe [297] Les symptômes comprennent le prurit, la douleur, l’hypoacousie et l’écoulement otique. L’otomycose d’Aspergillus peut impliquer l’oreille moyenne si la membrane tympanique a été perforée La perforation de la membrane tympanique ne se produit généralement pas. Aspergillus otomycose, mais survient plus souvent à la suite de l’otite moyenne bactérienne récurrente Les patients atteints d’une déficience de la muqueuse ou de l’immunité cutanée, tels que l’hypogammaglobulinémie, le diabète sucré, l’eczéma chronique ou l’infection par le VIH et les corticostéroïdes, sont sensibles aux infections bactériennes récidivantes. otite moyenne, otite ext erna et Aspergillus otomycose Si le processus otomycotique n’est pas traité avec succès et que les troubles immunitaires prédisposants sous-jacents et les anomalies anatomiques ne sont pas corrigés, Aspergillus hyphae et les conidies peuvent s’étendre dans le sinus mastoïdien, provoquant une mastoïdite fongique chronique Aspergillus otomycose est le plus souvent attribuable à A niger et A fumigatus [297, 298] Un niger, cause connue de production in vivo d’acide oxalique, peut localement élaborer ce métabolite toxique dans les débris nécrotiques du conduit auditif externe [299] L’érosion et la rupture de l’épiderme peuvent servir de porte d’entrée pour la surinfection par des infections bactériennes opportunistes chez les patients immunodéprimés Les données décrivant les résultats du traitement sont anecdotiques ou non contrôlées Les traitements topiques utilisant des irrigations avec de l’acide acétique ou de l’acide borique sont décrits comme étant bénéfiques. utile pour cette maladie Administré par voie orale, l’itraconazole, le voriconazole ou le posaconazole peuvent être efficaces; cependant, il n’y a pas d’études publiées qui soutiennent leur utilisation

Formes allergiques d’aspergillose

Aspergillose bronchopulmonaire allergique

Recommandation clé Traitement de l’aspergillose bronchopulmonaire allergique L’APBA doit consister en une combinaison de corticostéroïdes et d’itraconazole. A-IEvidenceAPBA est une maladie pulmonaire d’hypersensibilité associée à une destruction inflammatoire des voies respiratoires en réponse aux espèces d’Aspergillus [300]. : asthme bronchique épisodique, éosinophilie périphérique, réactivité immédiate aux antigènes d’Aspergillus, anticorps précipitants contre l’antigène d’Aspergillus, concentrations élevées d’IgE sériques, antécédents d’infiltrats pulmonaires transitoires ou fixes et bronchectasie centrale. Les critères diagnostiques secondaires incluent la détection répétée des espèces d’Aspergillus dans les expectorations. des échantillons utilisant la coloration et / ou la culture, des antécédents d’expectoration de bouchons bruns ou de taches brunes, une concentration spécifique élevée d’IgE dirigée contre l’antigène Aspergillus, et la réactivité cutanée tardive d’Arthus à l’antigène d’Aspergillus. L’asthme aigu cortico-stéroïdien à l’asthme cortico-dépendante à la maladie pulmonaire fibrosante en phase terminale avec une thérapie pulmonaire à base de nicotine est le pilier du traitement par l’ABPA [301-303]. Cependant, les quelques études sur la corticothérapie Cependant, les résultats actuels soutiennent l’utilité des corticostéroïdes dans la gestion de l’ABPA aigu, avec une fonction pulmonaire améliorée et moins d’épisodes de consolidation récurrente Cependant, parce que l’administration chronique de corticostéroïdes provoque une forte immunité. Un exemple d’une telle approche est l’éradication des espèces d’Aspergillus dans les voies aériennes en utilisant l’itraconazole comme agent d’épargne des corticostéroïdes. Le mécanisme de cet effet est de diminuer le stimulus antigénique de l’inflammation bronchique. Deux doubles aveugles, rando essais contrôlés par placebo pour ABPA ont démontré que l’itraconazole 200 mg deux fois par jour par voie orale pendant 16 semaines entraînait des différences significatives dans la capacité à améliorer la maladie, évaluée par la réduction de la dose de corticostéroïdes, l’intervalle entre les corticostéroïdes, les paramètres inflammatoires éosinophiles et les IgE concentration, ainsi qu’une amélioration de la tolérance à l’effort et de la fonction pulmonaire [305, 306] Des bénéfices similaires de l’itraconazole ont été observés chez les patients atteints de fibrose kystique et d’ABPA [307]. Cependant, les effets indésirables à long terme de la corticothérapie peuvent entraîner une immunosuppression profonde et des anomalies métaboliques débilitantes, y compris le diabète sucré, l’hyperlipidémie et l’hyperlipidémie. Les corticostéroïdes à long terme peuvent réduire la fréquence des exacerbations aiguës, préserver la fonction pulmonaire et améliorer la qualité de vie. ostéoporose Corticosteroi L’immunosuppression induite par le d peut entraîner très rarement la progression de l’ABPA vers l’aspergillose pulmonaire invasive. L’Itraconazole épargne l’effet des corticostéroïdes, mais peut interagir avec les corticostéroïdes inhalés, conduisant dans de rares cas au syndrome iatrogène de Cushing. Les avantages de l’itraconazole l’emportent sur les risques de l’administration à terme de la prednisone à forte dose

Aspergillus Sinergite allergique

Principales recommandationsDrainage endoscopique peut être utile chez les patients présentant des symptômes obstructifs C-III Itraconazole est recommandé pour examen dans allergiqueApergillussinusitis AAS; C-III Les corticostéroïdes nasaux ou systémiques peuvent être utiles chez certains patients C-III Les avantages du drainage sinusal chirurgical endoscopique l’emportent sur les risques de chirurgie en cas de SAA qui présentent des complications de l’obstruction sinusale Les corticostéroïdes systémiques sont bénéfiques mais peuvent être graves complications à long terme Les corticostéroïdes nasaux sont partiellement efficaces et bien absorbés mais, lorsqu’ils sont utilisés en continu à fortes doses, ils peuvent endommager ou atrophier la muqueuse nasale. Les bénéfices de l’itraconazole dans l’AAS l’emportent sur le risque de toxicité C-III. L’ABPA peut recevoir des antihistaminiques non sédatifs, des précautions sont nécessaires pour évaluer le potentiel d’interactions médicamenteuses indésirables avec certains de ces agents associés à un intervalle QT prolongé et des torsades de pointe. En premier lieu, les caractéristiques cliniques et pathologiques de l’AAS ont été décrites en 1983. cas se présentant comme une sinusite chronique La plupart des patients étaient de jeunes adultes y d’asthme; Tous avaient des polypes nasaux chroniques et une opacification de sinus multiples Sinusite récurrente fréquente Plusieurs patients ont subi des procédures de drainage chirurgical répétées Une matière mucineuse distincte contenant des éosinophiles, des cristaux de Charcot-Leyden et des éléments hyphales morphologiquement compatible avec Aspergillus a été retrouvée histologiquement dans les tissus réséqués des sinus. L’état d’AAS partage des caractéristiques histopathologiques similaires à celles de l’ABPA mais affecte les sinus paranasaux au lieu du poumon. Waxman et al [309] décrivent plus tard les caractéristiques immunologiques de l’AAS pour inclure une réactivité cutanée immédiate aux espèces Aspergillus chez 60% des patients. Les conditions de l’AAS et de l’ABPA peuvent coexister chez certains patients Ces chercheurs et d’autres ont rapporté des réponses bénéfiques à des doses variables et à des doses de prednisone dans des études d’observation non randomisées et non contrôlées [ 309] En raison de l’obstruction causée par les sécrétions mucineuses, le drainage chirurgical et l’aération est considérée comme une composante essentielle du traitement, en association avec une corticothérapie intranasale ou systémique. Les formes avancées d’AAS peuvent présenter une proptose et une neuropathie optique nécessitant une intervention chirurgicale rapide [309] [310] ont introduit plus récemment l’utilisation de la chirurgie endoscopique des sinus dans la prise en charge du SAA, ce qui réduit le risque, comparé à celui associé aux procédures de drainage plus invasives. Des rapports récents suggèrent un bénéfice de l’itraconazole dans la prise en charge des SAA. utilisation de stéroïdes [311, 312] D’autres azoles n’ont pas été évalués

Orientations futures et lacunes dans les connaissances sur l’aspergillose invasive

De nombreuses questions épidémiologiques, de laboratoire et cliniques non résolues et non résolues doivent être abordées et comprises dans le diagnostic, le traitement et la prévention de l’aspergillose. De meilleurs tests diagnostiques sont nécessaires, à la fois pour faciliter l’identification des patients atteints d’aspergillose invasive et pour permettre initiation précoce du traitement La disponibilité d’agents antifongiques plus actifs et mieux tolérés améliore significativement le traitement des patients à risque d’une infection grave à Aspergillus. Cependant, des lacunes critiques subsistent dans la gestion de ces infections, y compris l’utilisation de la détection précoce de ces infections, l’évaluation de la réponse, la thérapie pour les patients ayant une infection réfractaire ou réfractaire et la population de patients chez qui la prophylaxie serait la plus bénéfique

Remerciements

Nous remercions les Docteurs Mahmoud Ghannoum, John R Graybill, John R Perfect et Jack D Sobel, pour leurs critiques réfléchies sur les premières ébauches du manuscrit, et le Dr Tom M File pour des suggestions utiles et un soutien dans la rédaction de ce document.Support FinancierInfectious Diseases Society of AmericaPotentiel conflits d’intérêtsTJW a Cooperative Research & amp; Accords de développement avec Vicuron acquis par la suite par Pfizer et avec Fujisawa Astellas TFP a reçu le soutien d’Astellas Pharma US, d’Enzon, de Nektar Therapeutics, de Merck, de Pfizer et de Schering-Plough; a été consultant pour Merck, Pfizer, Schering-Plough, Basilea, Nektar Therapeutics et Stiefel Laboratories; et a été sur le bureau du conférencier pour Merck, Pfizer, et Schering-Plough EJA a reçu le soutien de la subvention d’Astellas, Curagen, Enzon, Nuvelo, OrthoBiotech et Pfizer; a été consultant pour Astellas, Gilead Sciences, Merck, Pfizer et Schering Plough; Astellas, Merck, Pfizer, F2G, OrthoBiotech, Sigma-Tau, Indevus, Basilea, le Fonds de recherche pour les fongiques, Wellcome Trust et Moulton ont bénéficié du soutien financier d’Astellas, de Gilead Sciences, de Merck et de Pfizer. Confiance; a été conseiller / consultant pour Merck, Basilea, Vicuron maintenant Pfizer, Schering-Plough, Indevus, F2G, Nektar, Daiichi, Sigma Tau, Astellas et York Pharma; a été payé pour parler au nom d’Astellas, Merck, GSK, Chiron, AstraZenca et Pfizer; et détient des parts de fondateur dans F2G et Myconostica RH a été membre du comité consultatif pour Astellas, Gilead, Merck, Pfizer et Schering-Plough et a été membre du bureau des conférenciers de Gilead, Pfizer, Schering-Plough et Zeneus DPK a reçu le soutien et les honoraires de recherche de Schering-Plough, de Pfizer, d’Astellas Pharma, d’Enzon Pharmaceuticals et de Merck KAM comme consultant pour Astellas, Enzon, Basilea, Merck, Nektar Therapeutics, Pfizer, Schering-Plough, Basilea, Merck, et Nektar VAM est un consultant pour Schering-Plough, Berlex et BiogenIDEC et est sur le bureau du conférencier pour Amgen, Berlex, Celgene, Merck, Pfizer, et Schering-Plough BHS a reçu des honoraires de conférencier de Merck et Pfizer; a été consultant / conseiller pour Pfizer, Schering-Plough, Berlex et Enzon; a été membre rémunéré d’un comité d’examen des données pour Schering-Plough; et a reçu un soutien de laboratoire d’Enzon et de Pfizer WJS a servi comme conférencier pour Pfizer et Astellas et a été consultant pour Astellas, Merck et Enzon DAS a siégé aux conseils consultatifs de Merck, Schering-Plough et Gilead; a servi de conférencier pour Janssen, Enzon et Astellas; et a reçu un soutien financier de Merck, Pfizer, Gilead, Schering-Plough, Enzon et Astellas J-AvB a servi sur le bureau du conférencier pour Schering-Plough et Astellas; a servi comme enquêteur d’essais cliniques pour Schering-Plough, Merck et Astellas; et a été consultant pour Merck JRW a reçu des honoraires de Pfizer et Merck, a reçu des subventions de Merck et de Pfizer, et a servi de conseiller pour Pfizer, Merck et Schering-Plough