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Transmission Interhumaine Comme Un Paramètre Clé Potentiel De Variation Géographique Dans La Prévalence Des Mutations De Pneumocystis jirovecii Dihydroptéroate Synthase

ContextePneumocystis jirovecii dihydropteroate synthase Les mutations DHPS sont associées à l’échec de la prophylaxie par les sulfamides. Cette étude rétrospective visait à mieux comprendre la variation géographique de la prévalence de ces mutations dans les échantillons cliniques provenant de patients immunodéprimés ayant reçu un diagnostic de pneumonie à P. jirovecii. Les caractéristiques démographiques et cliniques ont été obtenues à partir des dossiers médicaux des patients suivez ce lien. Résultats Parmi les patients,% ont été infectés par une souche de P jirovecii hébergeant une ou les deux mutations DHPS précédemment rapportées. la prévalence des mutations DHPS était significativement plus élevée à Lyon qu’en Suisse% vs%; P & lt; La proportion de patients ne présentant aucun signe d’exposition aux sulfamides porteurs d’un génotype mutant P jirovecii DHPS était significativement plus élevée à Lyon qu’en Suisse% vs%; P & lt; Pendant la période d’étude à Lyon, contrairement aux hôpitaux suisses, les mesures visant à prévenir la dissémination de P jirovecii chez les patients atteints de pneumonie à P. jirovecii n’ont généralement pas été appliquées et la plupart des patients ont reçu une prophylaxie suboptimale strictement associée à P jirovecii. Ainsi, la transmission interhumaine nosocomiale de souches mutées directement ou indirectement d’autres individus chez lesquels la sélection de mutants a eu lieu peut expliquer la forte proportion de mutations sans exposition aux sulfamides chez Lyon. Conclusions La transmission interhumaine de P jirovecii, plutôt que la sélection par sulfa prophylaxie, peut jouer un rôle prédominant rôle dans la variation géographique de la prévalence dans les mutations P jirovecii DHPS

La circulation des souches de Pneumocystis jirovecii parmi les réservoirs humains putatifs, y compris les patients atteints de pneumonie à P. jirovecii PCP et adultes et nourrissons colonisés ou en bonne santé, reste mal comprise La compréhension des schémas épidémiologiques de transmission et d’acquisition de P jirovecii est cruciale pour améliorer la prévention de la maladie. également vrai dans les pays en développement où le PCP est probablement une cause majeure de maladie et de décès Cependant, à l’heure actuelle, le diagnostic de PCP dans ces pays est principalement clinique, et des études fiables utilisant des échantillons de lavage broncho-alvéolaire sont rares. les données sur l’épidémiologie du P jirovecii devraient toujours provenir des pays développés, malgré la diminution du nombre de cas de PCP liée à un meilleur accès à la thérapie antirétrovirale hautement active. La plupart des médicaments utilisés pour la prévention et le traitement des enzymes cibles du PCP sont impliqués. biosynthèse de l’acide folique Sulfa médicaments sulfaméthoxazole, dapsone et sulfadox inhibiteurs de la dihydroptéroate synthase DHPS, alors que le triméthoprime et la pyriméthamine ciblent la dihydrofolate réductase Le cotrimoxazole, la combinaison de sulfaméthoxazole et de triméthoprime, est le médicament de choix, alors que Fansidar, l’association de sulfadoxine et de pyriméthamine, est rarement utilisée. entre l’échec de la prophylaxie aux sulfamides ou l’exposition à des médicaments sulfamides et des substitutions d’acides aminés dans le site putatif de liaison aux sulfamides de DHPS aux positions thréonine à alanine; mutation M et proline en sérine; M Ils sont observés comme des mutations simples M ou M ou une double mutation M La séquence P jirovecii DHPS sans substitutions a été définie comme le type sauvage Les mutations DHPS soulèvent non seulement des questions sur l’acquisition de la résistance aux sulfamides par P jirovecii mais peut aussi être utile comme marqueur épidémiologique pour étudier la circulation de P jirovecii parmi ses réservoirs La caractérisation des paramètres influençant la variation géographique de la fréquence allélique au locus DHPS peut s’avérer informative Nous avons donc analysé ce locus dans une grande collection de spécimens cliniques des villes d’Europe de l’Ouest et centrées sur les implications épidémiologiques des résultats Les résultats préliminaires de cette étude ont été présentés sous la forme d’une courte note dans une conférence

Patients, matériaux et méthodes

Patients et échantillons Un total de patients infectés par le VIH et séronégatifs pour le VIH qui ont reçu un diagnostic de PCP et qui ont été hospitalisés dans les hôpitaux de différentes villes européennes sont inclus dans cette étude. Cinq hôpitaux étaient à Lyon en France, et étaient en Suisse Centre Hospitalier Universitaire Vaudois de Lausanne et CHU de Zurich Le diagnostic de PCP a été réalisé par coloration à la méthénamine à Lyon et à Lausanne et par immunocoloration à Zurich. Dako Consent a été obtenu auprès de tous les patients. Lyon est à ~ km de Zurich, et Lausanne est située à mi-distance entre Lyon et Zurich. Lyon, Zurich et Lausanne comptent respectivement, et million d’habitants. Les échantillons de lavage broncho-alvéolaire ont été collectés d’avril à novembre pour les hôpitaux de Lyon. D’octobre à février pour l’hôpital de Lausanne et en juin D’août à octobre pour l’hôpital de Zurich Une partie des spécimens lyonnais a été analysée précédemment pour étudier l’association de mutations DHPS avec différents échantillons de sulfamides prophylactiques et pour étudier la possibilité de transmission interhumaine au sein d’un groupe de patients atteints de PCP Les échantillons ont été conservés à – ° C avant l’analyse. Caractéristiques des patients Des informations spécifiques sur les caractéristiques démographiques et cliniques et la chimioprophylaxie PCP ont été obtenues à partir des dossiers médicaux des patients. Les patients ont été traités par sulfaméthoxazole-triméthoprime, pyriméthamine-sulfadoxine ou dapsone pendant une période de mois précédant la date du diagnostic de PCP La durée de la prophylaxie variait de la semaine à des mois entiers Ces définitions ont été choisies parce que les données dans les groupes décrits de PCP suggèrent que la période d’incubation de novo est de plusieurs semaines à plusieurs mois. Toutes les critiques de cartes ont été faites wi Résultats de génotypage DHPSL’ADN et l’ADN de génotypage de DHPS ont été extraits des échantillons à l’aide du QIAamp DNA Blood Mini Kit Qiagen Une région de paires de bases couvrant le site de liaison P jirovecii DHPS a été amplifiée et génotypée en utilisant la technique de polymorphisme de conformation monobrin PCR SSCP ailleurs Dans cette technique, chaque allèle DHPS est identifié par un motif SSCP spécifique constitué de bandes d’ADN, chacune correspondant aux simples brins de l’allèle. Analyse statistique Les associations possibles ont été analysées par χ test AP value & lt; a été considéré statistiquement significatif. Des analyses statistiques ont été effectuées avec la version du logiciel statistique STATA / IC; Stata

Résultats

Patients Parmi les patients inclus dans l’étude,% venaient de Lyon,% de Lausanne et les% restants venaient de Zurich. Des données démographiques et cliniques complètes étaient disponibles pour les patients, et les patients de Lyon, Lausanne et Zurich, respectivement. Aux tableaux médicaux, les patients recevaient une sulfa prophylaxie recevant de la pyriméthamine-sulfadoxine, recevaient du sulfaméthoxazole-triméthoprime et recevaient de la dapsone. Les patients qui avaient reçu de la pyriméthamine-sulfadoxine venaient de Lyon; Dans les hôpitaux de cette ville, la pyriméthamine-sulfadoxine était le premier choix pour la prophylaxie anti-P jirovecii. Néanmoins, cette prophylaxie était sous-optimale parce qu’elle était à une posologie inférieure à celle recommandée ou sous forme de comprimés de mg de sulfadoxine plus mg de pyriméthamine Par semaine Dans les autres hôpitaux de Lyon, la pentamidine en aérosol était la plus fréquemment utilisée comme prophylaxie. Au milieu, tous les patients sensibles à Lyon ont reçu une prophylaxie appropriée avec du sulfaméthoxazole-triméthoprime Une prophylaxie adéquate avec dapsone ou sulfaméthoxazole-triméthoprime a été utilisée dans les hôpitaux suisses Un examen de l’ensemble des antécédents médicaux des patients suggère qu’aucun patient n’a reçu de sulfamides à des fins autres que la PCP, et aucun n’avait reçu de sulfadiazine comme traitement de la toxoplasmose avant l’épisode de PCP sauf pour les patients recevant de la pyriméthamine-sulfadoxine. jours de prophylaxie arrêtés avant le diagnostic de PCP, tous p Les patients recevaient une prophylaxie au moment de l’apparition de PCP Il n’y avait pas de différences significatives dans les paramètres cliniques ou biologiques entre les patients des différentes villes et hôpitaux ou entre ceux qui ont reçu la prophylaxie et ceux qui n’ont pas reçu de prophylaxie. Les génotypes DHPS ont été détectés en utilisant PCR SSCP pour les spécimens Tableau Le génotype prédominant observé chez les patients de chaque ville était l’allèle de type sauvage% à Lyon,% à Lausanne, et% à Zurich Les spécimens restants contenaient soit seulement un génotype mutant soit un mélange de Génotypes DHPS, comprenant le plus souvent un allèle mutant et un allèle de type sauvage Cette dernière catégorie comprenait des spécimens% et une co-infection suggérée avec au moins des souches P jirovecii Ces spécimens ont été classés dans la catégorie mutante correspondante dans d’autres analyses Quatre échantillons présentant un mélange de M et M génotypes ont été classés dans la catégorie M Le mutant prédominant dans Lyon était M [%] de mutants La proportion de souches DHPS mutantes était de% à Lyon mais seulement de% à Lausanne et de% à Zurich La prévalence de mutants DHPS était significativement plus élevée à Lyon qu’en Suisse [%] vs [%] de ; P & lt; En revanche, la différence de prévalence des mutants entre les hôpitaux de Zurich et de Lausanne P = n’était pas statistiquement significative Il n’y avait pas de différences significatives entre l’âge, le sexe, le statut VIH, le facteur de risque VIH et le nombre de cellules CD chez les patients infectés par P. jirovecii et Chez les patients ayant des schémas médicaux complets disponibles, les échantillons obtenus chez des patients ayant reçu une sulfa prophylaxie étaient plus susceptibles d’héberger des souches de DHPS mutantes de P jirovecii que ceux provenant de patients n’ayant pas reçu de schémas prophylactiques. toute sulfa prophylaxie [%] de patients vs [%] de; P & lt; Tableau La proportion de patients recevant une prophylaxie par sulfa n’était pas significativement plus élevée dans les hôpitaux de Lyon que dans les hôpitaux suisses [%] vs [%] de; Des mutations P = DHPS étaient présentes chez% des patients non exposés à la sulfa prophylaxie Cette proportion était significativement plus élevée dans les hôpitaux de Lyon que dans les hôpitaux suisses [%] vs [%] de; P & lt;

Discussion

même dans une seule ville, a été rapporté dans plusieurs pays La proportion de patients recevant une prophylaxie par PCP avec des sulfamides était considérée comme le paramètre clé pour expliquer ces variations. En effet, la pression exercée par le sulfamide peut sélectionner les souches mutantes Chez les patients hospitalisés à Lyon, la mutation M a été spécifiquement sélectionnée par prophylaxie sous-optimale avec la combinaison de sulfadoxine et de pyriméthamine, qui a été utilisé seulement dans cette ville Cependant, la sulfa prophylaxie pourrait ne pas être la seule explication, parce que P jirovecii souches mutantes ont également été trouvés en l’absence d’exposition prophylactique ou thérapeutique aux sulfamides Bien qu’il soit difficile d’exclure ces patients ont reçu des sulfamides, ces cas sont plus susceptibles de résulter de l’acquisition d’une souche mutée par transmission interhumaine Soutenant cette hypothèse, la place du diagnostic PCP était un facteur de risque indépendant pour l’acquisition d’un génotype mutant P jirovecii DHPS, après ajustement pour d’autres variables, y compris l’exposition aux sulfamides, dans les analyses multivariées La transmission interhumaine aurait pu être directe, mais une transmission indirecte par des transporteurs tels que des travailleurs de la santé, des médecins ou des patients immunodéprimés asymptomatiques ne peut être exclue.La prévalence plus élevée de mutants DHPS à Lyon qu’en Suisse ne s’explique pas par une proportion plus élevée de patients prophylactiques. , la proportion de patients ne présentant aucun signe d’exposition aux sulfamides hébergeant un génotype P jirovecii DHPS mutant était significativement plus élevée dans les hôpitaux de Lyon que dans les hôpitaux suisses Deux faits suggèrent un rôle de transmission de personne à personne dans l’acquisition de P mutants jirovecii pendant la période d’étude à Lyon Premièrement, une politique d’isolement des patients En particulier, les patients infectés par le VIH atteints de PCP n’ont pas été séparés des receveurs de greffes d’organes dans les hôpitaux. Dans cet hôpital, nous avons précédemment rapporté des preuves moléculaires. de la transmission interhumaine parmi un groupe de transplantés rénaux atteints de PCP Deuxièmement, la prophylaxie sous-optimale utilisant Fansidar était le premier choix dans les hôpitaux de Lyon L’échec d’une telle prophylaxie chez les patients était strictement associé à la mutation M La dissémination de ces souches peut Par contre, la dissémination de P jirovecii a été évitée par des mesures d’isolement et une prophylaxie adéquate dans les hôpitaux suisses. Le génotype sauvage de DHPS était présent dans la majorité des échantillons des villes et la prévalence moyenne du génotype mutant s était% Cette prévalence se situe dans la fourchette des valeurs rapportées en Europe – d’un minimum de% au Portugal à un maximum de% en Angleterre Une prévalence similaire a été signalée en Australie% et au Japon% Les données des pays en développement semblent indiquer que la prévalence y est peut-être plus faible que dans les pays développés:% au Brésil et en Chine ,% au Zimbabwe et% en Thaïlande En revanche, les taux Les États-Unis étaient généralement plus élevés, allant de [%] à% Cette différence pourrait s’expliquer au moins partiellement par le fait qu’une plus petite proportion de patients recevait une prophylaxie en Europe qu’aux États-Unis. Cependant, la présente étude suggère que l’acquisition de souches mutantes par transmission interhumaine pourrait aussi avoir joué un rôle important dans certaines études. Le mutant a également joué un rôle important dans les études de Huang et al et Kazanjian et al. souches acquises dans l’ab Les conclusions de cette étude montrent une variation géographique de la prévalence des mutations de P jirovecii DHPS, qui peut être causée par une transmission interhumaine dans une ville, peut-être liée. Les résultats suggèrent que la transmission interhumaine pourrait jouer un rôle prédominant dans l’épidémiologie de P. jirovecii dans certains hôpitaux. Cela devrait être pris en compte dans la perspective d’une éventuelle émergence de la maladie. En l’absence de mesures d’isolement, la transmission interhumaine peut accélérer la sélection de souches cliniquement résistantes aux sulfamides en favorisant l’accumulation de mutations sous la pression de la sulfa prophylaxie. Ceci peut devenir plus prononcé dans les pays en voie de développement en raison de la utilisation répandue de sulfamides pour traiter de nombreuses maladies bactériennes ses

Remerciements

Nous remercions les médecins responsables des salles concernées pour l’accès aux dossiers des patients. Nous sommes redevables à Arlette Cruchon pour l’extraction de l’ADN. Soutien financier Programme national suisse de recherche sur le SIDA -; Fonds national suisse de la recherche scientifique -; Centre de Coordination de Lutte contre les Infections Nosocomiales Sud-Est et Hospices Civils de Lyon; Office fédéral de l’éducation et des sciences pour la participation au projet EUROCARINII, Programme Cadre V, Commission européenne QLK-CT–; Bourse Nord-Sud de l’Université de Lausanne aux conflits d’intérêts ANPotential Tous les auteurs: pas de conflits