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Utilisation des antimicrobiens et émergence de la résistance aux antimicrobiens avec Streptococcus pneumoniae aux États-Unis

L’émergence rapide de la résistance aux agents antimicrobiens par Streptococcus pneumoniae aux États-Unis a été influencée par divers facteurs, notamment la nature clonale de la plupart des souches résistantes et le fait que les organismes à phénotype multirésistant sont devenus endémiques. le fait que les humains, en particulier les enfants, sont souvent colonisés asymptomatiquement dans les voies respiratoires supérieures ont contribué au problème Clairement, le facteur le plus important dans l’émergence de la résistance aux antimicrobiens avec S pneumoniae, cependant, est la pression sélective des agents antimicrobiens. comme produit de l’effet antibactérien et de l’administration de médicaments, est un facteur clé D’une manière générale, plus un agent antimicrobien est puissant, moins il est susceptible de choisir une résistance. Ceci est pertinent pour les comparaisons d’agents oraux dans des classes antimicrobiennes spécifiques. lactames, macrolides et fluoroquinolones Dans chaque classe, diff. Eu égard à l’existence de S pneumoniae multirésistante et endémique stable, compte tenu du coût, du profil d’effets secondaires, de la palatabilité, de la commodité de dosage et de l’accessibilité, l’utilisation des agents les plus puissants dans une classe particulière est préconisée

En raison de sa transmissibilité facile, une fois les DRSP établis, ils se propagent rapidement S pneumoniae colonise souvent les individus de façon asymptomatique Il en résulte un potentiel important pour un réservoir non reconnu de DRSP. En outre, les déterminants génétiques des mécanismes de résistance à Les agents antimicrobiens β-lactamines, les macrolides et certaines souches, les lincosamides et les streptogramines B, les tétracyclines, le chloramphénicol et le TMP-SMX chez S pneumoniae sont généralement présents dans le chromosome de l’organisme sous forme stable. En outre, les déterminants de la résistance aux antimicrobiens chez S pneumoniae sont généralement constitutivement exprimés, c’est-à-dire qu’ils sont toujours présents même en l’absence d’agents antimicrobiens. Cela doit être à l’avantage sélectif d’un organisme lorsqu’il est exposé aux agents antimicrobiens. il n’y a pas de temps d’arrêt avant l’expression du phénotype de résistance au cours de laquelle concentra même faible Enfin, il est clair que les DRSP conservent une virulence suffisante pour provoquer des maladies chez l’homme, même des infections systémiques menaçant le pronostic vital telles que la septicémie et la méningite. Il est probable que tous ces facteurs ont contribué à la croissance de la bactérie. Le problème le plus important, cependant, est la pression sélective de l’utilisation des agents antimicrobiens. Il existe de nombreux éléments de preuve à l’appui de cette affirmation. La prédisposition la plus fréquemment identifiée à l’infection par DRSP est un traitement antérieur avec des agents antimicrobiens [ Il a été démontré que le traitement antimicrobien des patients atteints d’infections pneumococciques entraîne des échecs thérapeutiques et / ou une colonisation par DRSP Dans les études de surveillance, parmi les infections respiratoires ambulatoires, les taux les plus élevés de DRSP sont toujours associés aux fluides S pneumoniae de patients pédiatriques [,,] Cet isola Ces procédures sont généralement réservées aux enfants atteints d’otite moyenne compliquée et récurrente. De tels patients ont invariablement subi de nombreux cycles de traitement avec des agents antimicrobiens oraux. Baquero et al ont récemment fourni une observation convaincante à l’appui du rôle de l’antibiothérapie par S pneumoniae . Ils ont démontré une relation linéaire absolue entre les taux d’aminopénicilline utilisés dans la région métropolitaine de Madrid au cours des dernières années. Par exemple, parmi les agents antimicrobiens bêta-lactamines oraux, l’amoxicilline et l’amoxicilline / clavulanate semblent présenter un plus grand potentiel de sélection pour la pénicilline. -résistant S pneumoniae que certaines autres céphalosporines buccales Cela peut s’expliquer par l’observation que la puissance antimicrobienne est un déterminant important non seulement pour obtenir un résultat thérapeutique favorable, mais aussi dans le contexte de l’émergence de la résistance aux antimicrobiens. L’activité antibactérienne et la capacité de délivrer un agent antimicrobien à des concentrations adéquates au site d’infection pour éradiquer le microorganisme La mesure in vitro la plus raffinée de l’effet antibactérien est la détermination des CMI La délivrance de médicaments est un produit des propriétés PK pharmacocinétiques d’agents antimicrobiens spécifiques Le terme «pharmacodynamique» PD fait référence à la relation entre les CMI et les PK En effet, l’émergence de la résistance antimicrobienne est visiblement influencée par les caractéristiques PD des agents antimicrobiens. Un des meilleurs exemples de ce concept concerne la classe antimicrobienne des macrolidesAzithromycine uniformément -fold to -fold le ss actifs sur une base de poids que la clarithromycine pour S pneumoniae, c.-à-d., les CMI azithromycine sont typiquement – fois plus élevés que les CMI clarithromycine pour cet organisme, tableau En outre, les concentrations sériques maximales d’azithromycine sont administrées à une dose standard administrés par voie orale sont environ un dixième de ceux obtenus avec des doses standard de clarithromycine, c’est-à-dire, mg administré par voie orale; Il a été suggéré que les niveaux tissulaires plutôt que les taux sériques sont les plus importants dans les analyses PD Dans le cas de l’azithromycine et de la clarithromycine, cependant, les concentrations sériques sont étroitement parallèles dans le liquide pulmonaire de la muqueuse épithéliale . En d’autres termes, l’azithromycine est manifestement inférieure à la clarithromycine en termes d’activité in vitro et de pharmacocinétique. Autrement dit, en fonction de la PD, l’azithromycine est à peu près moins puissante que la clarithromycine pour S pneumoniae

Comparaison de l’activité in vitro des macrolides versus Streptococcus pneumoniae et de leurs caractéristiques pharmacocinétiquesTable View largeTélécharger une diapositive Comparaison de l’activité in vitro des macrolides versus Streptococcus pneumoniae et de leurs caractéristiques pharmacocinétiquesIl existe des preuves convaincantes que l’azithromycine est beaucoup plus susceptible de choisir la résistance aux macrolides avec S pneumoniae que la clarithromycine, à la fois chez les patients individuels et en général, basée sur les niveaux d’utilisation globale Ceci est probablement le résultat de la différence manifeste de puissance de ces agents Malheureusement, si le mécanisme de résistance aux macrolides est sélectionné par azithromycine l’utilisation se fait par altération médiée par l’ermB dans les cibles ribosomales, les souches résultantes sont maintenant multirésistantes à tous les macrolides y compris l’agent le plus puissant de la classe, la clarithromycine Ce problème est encore compliqué par plusieurs observations faites précédemment Premièrement, il y a eu la propagation clonale du DRSP aux États-Unis; et deuxièmement, parmi les clones les plus répandus, il existe plusieurs souches qui sont multirésistantes. Dans ce cas, l’utilisation d’un médicament à activité limitée comme l’azithromycine peut avoir pour effet d’augmenter simultanément les taux de résistance avec d’autres agents antimicrobiens non macrolides. que la puissance antimicrobienne, qui est le produit à la fois de l’activité in vitro et de la pharmacocinétique, doit être prise en compte lors de la comparaison de différents agents dans le contexte de leur potentiel de résistance à la résistance. Ce concept est très pertinent pour une classe d’agents antimicrobiens oraux. Au cours des dernières années, une étude récente de surveillance nationale multicentrique au Canada a révélé une augmentation soudaine des taux de résistance aux fluoroquinolones chez les isolats respiratoires pneumococciques au cours des années, en particulier chez les isolats prélevés chez des sujets infectés par le pneumocoque. patients âgés de – ans Fluoroqui La consommation de fluoroquinolones, en particulier de ciprofloxacine et d’ofloxacine, pour la prise en charge des infections des voies respiratoires au Canada, presque exactement parallèle aux taux croissants de résistance aux fluoroquinolones, doit être considérée comme étant la résistance à la nolone. agents à activité limite pour le tableau S pneumoniae De nombreux cas d’émergence de résistance ont été signalés lors d’un traitement entraînant des échecs thérapeutiques chez des patients atteints d’infections pneumococciques traités par la ciprofloxacine

Comparaison pharmacodynamique des fluoroquinolones versus Streptococcus pneumoniaeTable View largeTéléchargement Comparaisons pharmacodynamiques des fluoroquinolones versus Streptococcus pneumoniae Aux États-Unis, la résistance aux fluoroquinolones n’est pas encore apparue comme un problème chez S pneumoniae [,, -] Quand un point de rupture de ciprofloxacine MIC ≥ ≥g / mL est utilisé pour définir la résistance aux fluoroquinolones, comme c’était le cas dans l’étude canadienne, les taux nationaux globaux de résistance aux fluoroquinolones aux États-Unis sont demeurés à des niveaux constants de ç% au cours de la période comprise entre l’hiver et l’hiver dernier. est basé sur des comparaisons d’un grand nombre d’isolats pneumococciques provenant d’études de surveillance multicentriques menées aux États-Unis, la première effectuée pendant l’hiver de – , la deuxième répétée plus tard pendant l’hiver – et la plus récente représentant l’hiver de , qui vient d’être achevée La même conclusion est la ched basée sur l’analyse de la distribution des fréquences MIC, indépendamment de la fluoroquinolone utilisée pour évaluer la résistance, et basée sur une analyse des isolats pneumococciques dans le contexte de la présence ou de l’absence de mécanismes connus de résistance aux fluoroquinolones définis au niveau moléculaire. que l’utilisation de fluoroquinolones pour traiter spécifiquement les infections causées par S pneumoniae semble être le déterminant le plus important de l’émergence d’une résistance aux fluoroquinolones avec ce pathogène. Les niveaux généraux d’utilisation associés à la prise en charge ou à la prophylaxie des infections non respiratoires sont moins importants. Au cours des dernières années, les antimicrobiens oraux ont été utilisés plus intensément que la ciprofloxacine en Amérique du Nord et, récemment, la résistance aux fluoroquinolones s’est manifestée avec S pneumoniae au Canada et n’est pas encore devenue un problème aux États-Unis. la fréquence avec laquelle la mutation s se produisent que la résistance aux fluoroquinolones Ces mutations dans les gènes codant pour la topoisomérase IV et l’ADN gyrase cibles des fluoroquinolones se produisent à des taux très bas de – à – Il est possible qu’une charge d’organisme suffisante pour permettre la sélection d’une minuscule La sous-population d’organismes résistants après exposition à une fluoroquinolone ne survient que chez les patients infectés, et non chez les individus simplement colonisés. Si tel était le cas, la résistance serait plus susceptible de se produire uniquement chez les patients traités par fluoroquinolones. Actuellement, cela semble être le cas de S pneumoniae en Amérique du NordPourquoi l’expérience aux États-Unis est-elle différente de celle du Canada en ce qui concerne l’émergence de la résistance aux fluoroquinolones avec S pneumoniae? Probablement parce que les fluoroquinolones marginalement actives comme la ciprofloxacine et l’ofloxacine aux États-Unis pour le traitement des voies respiratoires ambulatoires i Cependant, la lévofloxacine a été homologuée pour le traitement des infections respiratoires ambulatoires telles que la sinusite, la bronchite et la pneumonie aux États-Unis. Depuis son introduction, l’utilisation de la lévofloxacine dans ce pays a considérablement augmenté. Remarquez les similitudes évidentes entre la ciprofloxacine, l’ofloxacine et la lévofloxacine. Par analogie avec ce que l’on sait déjà survenu au Canada, vraisemblablement en grande partie à cause de l’utilisation de la ciprofloxacine pour le traitement. des infections des voies respiratoires ambulatoires, il semble presque certain que si nous continuons à endosser avec enthousiasme l’utilisation de la lévofloxacine pour la gestion des infections des voies respiratoires aux États-Unis, nous sommes destinés à subir un sort similaire dans ce pays. cas avec les macrolides, indépendamment de la fluoroquinolone utilisée pour sélectionner résister anase, les organismes qui hébergent des mutations dans les deux cibles de l’action des fluoroquinolones, à savoir la topoisomérase IV et l’ADN gyrase, possèdent une résistance croisée élevée à tous les agents de cette classe, même les composés de plus grande puissance tels que la moxifloxacine et la gatifloxacine. l’utilisation d’agents marginalement actifs pour sélectionner la résistance peut mener à un compromis sur l’utilité de composés plus puissants et, finalement, à l’érosion de toute une classe d’antimicrobiens

Figure vue largeTélécharger diapositiveFluoroquinolone utilisation pour les patients atteints d’infections des voies respiratoires bronchite, pneumonie acquise dans la communauté, l’otite moyenne, et la sinusite aux États-Unis, – données fournies par IMS Health, Atlanta ▴, ciprofloxacine; ■, ofloxacine; •, lévoflaxacineFigure View largeTélécharger la diapositiveFluoroquinolone utilisation pour les patients souffrant d’infections des voies respiratoires bronchite, pneumonie communautaire, l’otite moyenne, et la sinusite aux États-Unis, – données fournies par IMS Health, Atlanta ▴, ciprofloxacine; ■, ofloxacine; • lévoflaxacine Ce problème est encore amplifié par le potentiel d’insertion stable dans un contexte génétique d’un ou de plusieurs des clones dominants et multirésistants de S pneumoniae aux États-Unis, en raison de la résistance croisée des fluoroquinolones de haut niveau. isolats de S pneumoniae qui hébergeaient à la fois des mutations parC et gyrA et, par conséquent, présentaient une résistance croisée élevée à toutes les fluoroquinolones énumérées dans le tableau. Le fait que ces deux isolats étaient génétiquement indiscernables des clones de Les DRSP qui prévalent actuellement aux États-Unis Si de telles souches se stabilisent aux États-Unis, les taux croissants de résistance aux fluoroquinolones dépendront de l’utilisation de nombreux autres agents antimicrobiens oraux non apparentés. À ce stade, les taux de résistance aux fluoroquinolones augmenteront rapidement retard. , l’utilisation d’antimicrobiens par voie orale est un déterminant majeur dans le développement d’antimicrobiens Une résistance accrue à S pneumoniae Une utilisation plus circonspecte des antibiotiques par les médecins de première ligne confrontés à des infections respiratoires aurait indubitablement un impact positif significatif sur la portée et l’ampleur du problème de la résistance aux antimicrobiens avec S pneumoniae chez les patients qui justifient réellement un traitement antimicrobien, l’utilisation des agents les plus puissants dans une classe antimicrobienne particulière doit être considérée comme le moyen le plus efficace non seulement d’obtenir un résultat thérapeutique favorable, mais aussi d’empêcher l’émergence d’une résistance aux antimicrobiens